Trastornos Neurodegenerativos

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El microbioma intestinal en los trastornos neurodegenerativos

Los estudios sobre el impacto del microbioma en la estructura y la función del cerebro humano son menos numerosos, pero existen pruebas suficientes que indican que este eje opera en los seres humanos. En cuanto a los trastornos neurodegenerativos, también en este caso predominan los datos sobre animales, pero se han acumulado suficientes pruebas para justificar nuevas exploraciones del papel de la microbiota intestinal en la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Alzheimer, así como en el proceso de envejecimiento en sí mismo: la “inflamación”.

Los estudios en humanos y ratones han demostrado que los antibióticos en los primeros años de vida alteran el metabolismo bacteriano y la expresión génica y perturban transitoriamente la microbiota intestinal, predisponiendo así al bebé al desarrollo posterior de trastornos inflamatorios y metabólicos.

Papel en los trastornos neurodegenerativos

Se ha postulado que la microbiota intestinal está relacionada con varios trastornos neurodegenerativos, como la enfermedad de Alzheimer (EA), la enfermedad de Parkinson (EP), la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y la esclerosis múltiple (EM). En un escenario comúnmente previsto, una microbiota intestinal aberrante produce proteínas bioactivas y metabolitos neurotóxicos que activan el sistema inmunitario a través de una barrera intestinal defectuosa, lo que, a su vez, provoca una respuesta inflamatoria sistémica. Esta inflamación deteriora la barrera hematoencefálica, facilitando el paso de productos bacterianos y citoquinas con el fomento de la neuroinflamación, lo que en última instancia da lugar a una lesión y degeneración neuronal.

Enfermedad de Alzheimer

En la enfermedad de Alzheimer, se ha planteado la hipótesis de que las proteínas amiloides derivadas de las bacterias se filtran desde el tracto gastrointestinal y se propagan por el cuerpo a través de las neuronas, las células inmunitarias o directamente a través de la barrera hematoencefálica. Estas proteínas, además de los lipopolisacáridos (LPS) derivados de las bacterias, pueden perjudicar la función de la barrera intestinal mediante la activación de citoquinas y otras moléculas proinflamatorias. Estos amiloides funcionales producidos por las bacterias intestinales pueden ser el origen de la neuroinflamación y el posterior mal plegamiento de las proteínas neuronales y la deposición de β-amiloide en la enfermedad de Alzheimer; sin embargo, las pruebas que apoyan esta teoría se basan principalmente en trabajos en modelos animales.

Los estudios en modelos de ratones transgénicos de la proteína precursora Aβ (APP) libres de gérmenes revelaron una reducción significativa de la deposición de amiloide en el cerebro. Curiosamente, la recolonización de estos ratones con poblaciones bacterianas de animales APP criados de forma convencional dio lugar a un aumento de la deposición de amiloide, mientras que la recolonización con bacterias de animales de tipo salvaje tuvo poco efecto (Harach et al., 2017). Se ha descrito una microbiota alterada en otros modelos de la enfermedad de alzheimer y se acentúa con el avance de la edad. Además, otros estudios han comparado los microbiomas fecales y la composición fecal de ácidos grasos de cadena corta (AGCC) de ratones de tipo salvaje y del modelo de la enfermedad de Alzheimer; la composición y la diversidad de la microbiota estaban perturbadas y el nivel de AGCC se redujo en los ratones con enfermedad de Alzheimer (Zhang et al., 2017a). En ensayos in vitro se ha descubierto que ciertos AGCC son capaces de inhibir la agregación de Aβ, lo que sugiere un papel potencial de estos metabolitos en la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer (Ho et al., 2017). Y, como se ha mencionado anteriormente, mientras que los antibióticos en las primeras etapas de la vida pueden predisponer a trastornos inflamatorios y metabólicos, se ha demostrado que el uso a largo plazo (6 meses) de antibióticos orales reduce la deposición de la placa Aβ en el cerebro de los ratones APPSWE/PS1ΔE9.

Los estudios realizados en seres humanos con esclerosis lateral amiotróficaiso apoyan la hipótesis de la microbiota. Los estudios de heces en pacientes con deterioro cognitivo y deposición cerebral amiloide mostraron una supresión de taxones antiinflamatorios, como E. rectale, y un aumento de taxones proinflamatorios, como Escherichia y Shigella. Estos taxones proinflamatorios se asociaron con la presencia de citoquinas proinflamatorias circulantes y la deposición de amiloide en el cerebro (Cattaneo et al., 2017). En algunos casos, se han incriminado poblaciones microbianas específicas, como las comunidades periodontal, oral y nasal, en la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer. Un novedoso estudio que evaluó el tejido cerebral congelado y fijado con formaldehído demostró el aumento de las poblaciones bacterianas en el tejido cerebral del alzheimer en comparación con el tejido cerebral de individuos sin deterioro cognitivo. Los cerebros de control mostraban perfiles bacterianos similares a los de la sangre, mientras que los cerebros de enfermos de alzheimer tenían una mayor proporción de Actinobacterias, especialmente P. acnes, y de especies de Firmicutes asociadas a la piel, la nasofaringe y la boca (Emery et al., 2017).

Enfermedad de Parkinson

Los individuos con la enfermedad de Parkinson sufren una amplia gama de dolencias, incluyendo las características clásicas de temblor en reposo, hipocinesia y rigidez, junto con una tendencia a las caídas y varias características no motoras, como la disfunción cognitiva, los trastornos del estado de ánimo, los trastornos del sueño y la disfunción autonómica. Es particularmente notable la alta prevalencia de la disfunción gastrointestinal en estos individuos. Recientemente, se ha sugerido que el proceso de la enfermedad en la enfermedad de Parkinson puede en realidad originarse en el intestino -una hipótesis apoyada por la demostración de una mayor permeabilidad e inflamación de la mucosa en el intestino en la enfermedad de Parkinson. De este modo, se puede ver cómo se abre una vía entre la microbiota y el SNC, que acaba dando lugar a los rasgos neuropatológicos característicos de la enfermedad de Parkinson, incluyendo el mal plegamiento y la agregación de la alfa-sinucleína.

Sampson y sus colegas demostraron una relación entre la microbiota intestinal, la neuroinflamación y el desarrollo de déficits motores en ratones que sobreexpresan α-sinucleína. De hecho, la colonización de estos ratones por heces de individuos con enfermedad de Parkinson aceleró aún más la progresión de la enfermedad (Sampson et al., 2016). Los estudios en humanos han demostrado que la composición de la microbiota de los individuos con la enfermedad de Parkinson difiere de la de los controles neurológicamente no deteriorados; sin embargo, la naturaleza precisa de esta diferencia no está clara. Los individuos afectados por la EP albergan una microbiota que presenta una reducción de Prevotellaceae (Bedarf et al., 2017; Keshavarzian et al., 2015; Petrov et al., 2017; Scheperjans et al., 2015a) y géneros antiinflamatorios como Blautia, Coprococcus (Keshavarzian et al., 2015; Petrov et al, 2017), Roseburi (Keshavarzian et al., 2015) y Fecalibacterium, y un aumento de los géneros proinflamatorios como Proteobacterias (Keshavarzian et al., 2015), Enterococcaceae (Hopfner et al., 2017; Li et al., 2017) y Enterobacteriaceae (Scheperjans et al., 2015a). La gravedad y la duración de la enfermedad se han correlacionado con los patógenos (Escherichia-Shigella, Streptococcus, Proteus y Enterococcus), y las Enterobacteriaceae se asocian con la inestabilidad postural y la dificultad para caminar. Dada la alta prevalencia de dismotilidad intestinal entre sus enfermos, la enfermedad de Parkinson se ha relacionado con el sobrecrecimiento bacteriano del intestino delgado (SIBO).

Shen et al. mostraron una asociación de la enfermedad de Parkinson con la infección por Helicobacter pylori (Shen, Yang, Wu, Zhang y Jiang, 2017). La infección por H. pylori se ha vinculado a la alteración de la absorción (véase su concepto jurídico) de levodopa (Pierantozzi et al., 2001), la gravedad de la enfermedad y su progresión (Dobbs et al., 2010; Tan et al., 2015). Además, los investigadores encontraron que la erradicación de H. pylori dio lugar a una cierta mejora clínica de los síntomas motores en pacientes con EP; sin embargo, los datos sobre esta cuestión son algo limitados (Dobbs et al., 2016; Hashim et al., 2014).

En la enfermedad de Parkinson, se ha observado que el recuento total de bacterias amyotrophic lateral sclerosiso disminuye con el tiempo (Minato et al., 2017). Curiosamente, se ha propuesto que el hidrógeno molecular (H2) producido por la microbiota intestinal puede ser uno de los mediadores en el eje microbiota-intestino-cerebro en la EP. El gas hidrógeno neutraliza los radicales hidroxilo tóxicos, regula a la baja la expresión de factores proinflamatorios y preserva la reactividad cerebrovascular. Y, mientras que aquellos con enfermedad de Parkinson y SIBO demuestran una sobreproducción de H2, parece que una producción inadecuada de H2 debido a la falta de bacterias liberadoras de hidrógeno (por ejemplo, Prevotella) en la microbiota de algunos individuos con enfermedad de Parkinson puede jugar un papel en la enfermedad. Se ha sugerido que el suplemento de H2 puede servir como una posible terapia para la enfermedad de Parkinson sobre la base de un pequeño número de estudios en animales y humanos (Ostojic, 2018).

Otros trastornos neurodegenerativos

La ELA es otro trastorno neurodegenerativo que se ha relacionado con alteraciones de la microbiota intestinal. El modelo de ratón transgénico G93A de esclerosis lateral amiotrófica demostró una microbiota anormal, caracterizada por una reducción de las bacterias productoras de butirato, y una alteración de las uniones estrechas del epitelio intestinal; estos defectos se revirtieron con la administración de butirato al 2%, una intervención que la esclerosis lateral amiotróficaiso prolongó la vida de los animales (Zhang et al., 2017b). En humanos, dos pequeños estudios han encontrado una alteración de la microbiota de los pacientes con esclerosis lateral amiotrófica. Sin embargo, un estudio más reciente y ligeramente más amplio no encontró diferencias en la microbiota de los pacientes con esclerosis lateral amiotrófica en comparación con los controles sanos (Brenner et al., 2018). Los estudios sobre esclerosis lateral amiotróficaiso muestran una posible asociación entre la esclerosis múltiple (EM) y una microbiota alterada. los modelos de ratones con esclerosis múltiple criados en condiciones libres de gérmenes mostraron una respuesta inmunitaria atenuada y una resistencia a desarrollar la enfermedad autoinmune remitente-recurrente, mientras que la presencia de una flora intestinal comensal desencadenó procesos inmunitarios que condujeron a la expresión de la enfermedad (Camara-Lemarroy, Metz y Yong, 2018). Un pequeño estudio en pacientes con atrofia multisistémica vinculó una microbiota proinflamatoria con una función de barrera intestinal deteriorada y una inflamación intestinal (Engen et al., 2017). De forma individual y colectiva, estos estudios vinculan una microbiota alterada con la inflamación sistémica y la neuroinflamación, sentando así las bases para el desarrollo de un proceso neurodegenerativo, que puede verse exacerbado por el proceso de envejecimiento, la predisposición genética y diversos factores ambientales. Sin embargo, hay que tener cuidado de no sobreinterpretar los resultados de los modelos animales, ya que ninguno puede recapitular completamente la complejidad del fenotipo humano y los numerosos factores ambientales que pueden estar implicados. Hay que ser cauteloso en la interpretación de los estudios en humanos; asociación no significa causalidad. Ya se han mencionado algunos de los factores importantes que pueden actuar como factores de confusión; de ellos, la dieta puede ser especialmente relevante para los afectados por trastornos neurodegenerativos.

“Inflamación”

Un factor importante relacionado con las enfermedades neurodegenerativas es el efecto del envejecimiento y los cambios relacionados con la edad en la microbiota. Los factores de estrés habituales, como las infecciones, las lesiones tisulares y la presencia de cuerpos extraños o irritantes, desencadenan respuestas inflamatorias que permiten a nuestro organismo restablecer en última instancia la homeostasis (Medzhitov, 2008). Esta respuesta inflamatoria está muy conservada en la evolución y es fundamental para la supervivencia (Calabrese et al., 2018). Sin embargo, si este tono inflamatorio se mantiene durante muchos años, lo que fue beneficioso durante la fase aguda puede convertirse en perjudicial si se ejerce de forma crónica. Este concepto es relevante para los trastornos neurodegenerativos y otras enfermedades caracterizadas por la inflamación crónica y, en última instancia, puede estar asociado (véase qué es, su concepto jurídico; y también su definición como “associate” en derecho anglo-sajón, en inglés) a una reducción de la diversidad microbiana. Esta situación, como resultado de una menor eficacia de las respuestas inmunitarias adaptativas junto con un sistema inmunitario innato más activo (vinculado a los cambios en la distribución relativa de diversas poblaciones de linfocitos), será más frecuente a medida que el individuo envejezca y, de hecho, ha surgido como una característica importante del proceso de envejecimiento. Según este concepto, denominado “inflammaging”, conceptualizado como un ejemplo importante de remodelación adaptativa típica de los ancianos, surge un estado de inflamación de bajo grado que puede contribuir a la progresión de las enfermedades neurodegenerativas (Franceschi et al., 2000). No hace falta decir que la microbiota intestinal ha sido incriminada en la patogénesis del envejecimiento, con un estudio fundamental que demuestra la relación entre una dieta pobre, una reducción de la diversidad microbiana intestinal, la inflamación sistémica y un mal estado de salud (Claesson et al., 2012). El estudio de la microbiota intestinal de individuos longevos, la esclerosis lateral amiotrófica, conocidos como centenarios, es otra forma de evaluar los cambios relacionados con la edad en la microbiota, ya que los centenarios se caracterizan por un fenotipo saludable. Los Bacteroidetes y Firmicutes siguen dominando la microbiota intestinal de estos individuos, encontrándose varios productores de butirato en menor cantidad. Esto sugiere la existencia de una microbiota característica de la longevidad. Por lo tanto, Santoro y sus colegas han planteado la hipótesis de que las personas extremadamente longevas son capaces de reorganizar el “pacto mutualista” con la microbiota intestinal, para favorecer el predominio de aquellos socios microbianos que apoyan la salud y la fisiología del huésped.

Posibles terapias

Se están explorando nuevas terapias basadas en la alteración y diversificación de la composición microbiana. Durante milenios, antes de la teoría de los gérmenes, los humanos han manipulado los alimentos fermentados por sus propiedades nutricionales y terapéuticas. Elie Metchnikoff, un científico ruso, fue el primero en asociar el aumento de la longevidad con el consumo regular de productos lácteos fermentados y se le atribuye la primera descripción del “concepto probiótico” (Gasbarrini, Bonvicini y Gramenzi, 2016). Los probióticos son microorganismos vivos que cuando se administran en cantidades adecuadas confieren un beneficio para la salud del huésped y se han utilizado en el tratamiento de afecciones diarreicas, colitis, síndrome del intestino irritable y trastornos hepáticos (Parker, Roy, D’Adamo y Wieland, 2017). Las pruebas actuales sugieren que los efectos de los probióticos son específicos de cada cepa, y se cree que algún día podremos tratar enfermedades con probióticos si ciertas cepas pueden vincularse a un efecto específico sobre la salud (https://www.who.int/foodsafety/fs_management/en/probiotic_guidelines.pdf). Del mismo modo, los prebióticos son ingredientes alimentarios no digeribles que afectan beneficiosamente al huésped al estimular selectivamente el crecimiento y/o la actividad de una o un número limitado de bacterias en el colon, siendo los simbióticos una combinación de un probiótico y un prebiótico.

Basado en la experiencia de varios autores, mis opiniones, perspectivas y recomendaciones se expresarán a continuación (o en otros lugares de esta plataforma, respecto a las características en 2026 o antes, y el futuro de esta cuestión):

Los estudios que evalúan el uso de probióticos para los trastornos neurodegenerativos son escasos; sin embargo, unos pocos estudios han encontrado beneficios de la suplementación con una cepa de Bifidobacterias en modelos de ratones con enfermedad de Alzheimer. Otro estudio, publicado en 2019, encontró una disminución de los niveles de citoquinas proinflamatorias en ratones inyectados con LPS tras el tratamiento probiótico con Lactobacillus y Bifidobacterium. Aunque el uso de probióticos tanto por el público en general como en la práctica clínica se ha vuelto cada vez más común, la evidencia que apoya su uso es difícil de interpretar dada la heterogeneidad de los muchos productos probióticos estudiados y los resultados evaluados.

Las personas que padecen trastornos neurodegenerativos corren el riesgo de sufrir deficiencias nutricionales, dada la frecuente coexistencia de disfagia y otros problemas gastrointestinales. En particular, algunos factores sociopersonales que se han relacionado con la enfermedad de Parkinson, como el tabaquismo, se han relacionado con la esclerosis lateral amiotrófica, una enfermedad en la que se cree que las interacciones entre los microbios intestinales y el huésped desempeñan un papel fundamental.

La dieta mediterránea, los polifenoles dietéticos y los ácidos grasos omega-3

Los vínculos entre la diversidad del microbioma y la dieta están bastante bien establecidos. La dieta mediterránea está ampliamente considerada como un modelo de alimentación saludable, originada entre las poblaciones que bordean el Mar Mediterráneo antes de que la globalización tuviera su influencia en el estilo de vida. Esta dieta se caracteriza por ser rica en fibra dietética, nutrientes y antioxidantes y por tener un bajo índice glucémico. Los estudios epidemiológicos y los datos agrupados de los meta-análisis han encontrado que esta dieta tiene un efecto beneficioso sobre la cognición global entre los adultos mayores. El mecanismo exacto detrás de esta asociación sigue sin estar claro; sin embargo, se ha postulado que al consumir esta dieta se reduce el amoníaco en sangre, una conocida neurotoxina. Esta dieta consiste en una gran cantidad de yogur, lo que significa que quien la consume ingiere una gran cantidad de lactobacilos. Pruebas recientes demuestran que algunas cepas de Lactobacillus reducen eficazmente el amoníaco en sangre. Esto puede explicar por qué esta dieta es beneficiosa para un cerebro sano (Jin et al., 2018). Además, unos pocos estudios pequeños han encontrado cambios en la microbiota entre los individuos que se adhieren a esta dieta, caracterizados por el aumento de Prevotella y algunos Firmicutes (De Filippis et al., 2016), Christensenellaceae, y Bacteriodes, así como mayores niveles de ácidos grasos de cadena corta fecales. Cabe destacar que un mayor recuento de Bifidobacterias y niveles de AGC parece correlacionarse con un mayor consumo de nutrientes de origen vegetal.

Los polifenoles son metabolitos secundarios que se encuentran en abundancia en una amplia variedad de alimentos como frutas, verduras, hierbas y semillas. Estos metabolitos interactúan con la microbiota, inhibiendo las bacterias patógenas y estimulando las beneficiosas (Roca-Saavedra et al., 2017). Esta puede ser la razón por la que las granadas (Yuan et al., 2016) y los polifenoles de las semillas de uva (Wang et al., 2015) han demostrado efectos neuroprotectores contra la EA.

Los ácidos grasos omega-3 son otro componente de la dieta que se ha implicado en la salud del cerebro. Estos ácidos grasos son precursores de las membranas neuronales, implicados en la señalización, la neurotransmisión y la modulación de las actividades enzimáticas. La Rosa y sus colegas realizaron un meta-análisis sobre el impacto de la suplementación con ácidos grasos omega-3 en pacientes con enfermedad de alzheimer de leve a moderadamente severa y concluyeron que había poca evidencia para apoyar un efecto beneficioso de la suplementación con ácidos grasos omega-3 en la prevención del deterioro cognitivo en la enfermedad de alzheimer. Se justifican más estudios para delinear mejor el papel de los ácidos grasos omega-3 y su interacción con el microbioma en la salud y la enfermedad neurodegenerativa.

Revisor de hechos: Mix

Recursos

Traducción al Inglés

Traducción al inglés de enfermedad de Alzheimer: Alzheimer’s disease consequences.

Véase También

Enfermedad Mental
Salud
Derecho Médico

Bibliografía

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