Prevención de la Enfermedad de Alzheimer

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Prevención de la Enfermedad de Alzheimer

La enfermedad de Alzheimer (EA) es la forma más común de demencia en los ancianos; se caracteriza clínicamente por la pérdida progresiva de memoria y la disfunción cognitiva catastrófica. Desde el punto de vista neuropatológico, los cerebros de los enfermos de Alzheimer se caracterizan por la abundancia de placas beta-amiloides, ovillos neurofibrilares y neuroinflamación. Hasta la fecha, esta enfermedad mortal es la sexta causa de muerte; se calcula que 5,8 millones de personas en Estados Unidos padecen la enfermedad, y se prevé que la incidencia total de la demencia relacionada con la EA crezca hasta los 16 millones en 2050. La enfermedad de Alzheimer es una enfermedad genéticamente heterogénea y multifactorial, y se han sugerido diversos mecanismos moleculares que subyacen a su etiología y patogénesis. Una mejor comprensión de los mecanismos patogénicos que subyacen al desarrollo de la patología y los síntomas de la enfermedad de alzheimer aceleraría el desarrollo de estrategias terapéuticas eficaces para prevenir y tratar la enfermedad de alzheimer. En este artículo se presenta una visión general de los mecanismos patogenéticos y moleculares que subyacen a la enfermedad de alzheimer, junto con las actuales intervenciones terapéuticas y de estilo de vida que se están investigando para la prevención y el tratamiento de este devastador trastorno neurológico.

Etiología

Las dos características patológicas clave de la enfermedad de Alzheimer, descritas por primera vez por Alois Alzheimer en 1907, son las placas seniles y los ovillos neurofibrilares (NFT) en las regiones cerebrales responsables de la función cerebral superior (es decir, la corteza cerebral y el sistema límbico) (Alzheimer, 1987). Las placas seniles (placas amiloides) son depósitos extracelulares de una pequeña proteína llamada amiloide-β (Aβ), mientras que los ovillos neurofibrilares son acumulaciones (véase su concepto jurídico) filamentosas de proteína tau hiperfosforilada (pTau) agregada dentro de las neuronas

Prevención y terapia

El desarrollo de dianas preventivas, así como de tratamientos y hábitos modificadores de la enfermedad, serán factores críticos para el éxito en el manejo o la prevención de la enfermedad de alzheimer. Así, presentamos los esfuerzos en el descubrimiento de (1) los actuales medicamentos para la enfermedad de alzheimer que compensan la pérdida del sistema colinérgico o bloquean la acción del glutamato excesivo; (2) los agentes antiamiloides, incluidos los activadores de la α-secretasa, los inhibidores de BACE1, los inhibidores y moduladores de la γ-secretasa y la inmunización con Aβ, y las estrategias dirigidas a la neuroinflamación; y (3) los hábitos de vida que ayudan a prevenir la enfermedad de Alzheimer, como el sueño, el manejo del estrés, la interacción con los demás, el ejercicio, el aprendizaje de cosas nuevas y la dieta.

Medicamentos actuales

Actualmente no existen medicamentos para revertir los procesos patogénicos de la enfermedad de Alzheimer. Los tratamientos actuales disponibles no detienen la progresión de la enfermedad de Alzheimer, sino que retrasan el deterioro sintomático (Farlow y Cummings, 2007). En la actualidad, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de EE.UU. ha aprobado cuatro fármacos de venta con receta para tratar a las personas diagnosticadas de EA: tres inhibidores de la acetilcolinesterasa (IACE), como Razadyne® (galantamina), Exelon® (rivastigmina) y Aricept® (donepezilo), y un antagonista del N-metil D-aspartato (NMDA), Namenda® (memantina). Los inhibidores de la acetilcolinesterasa son para la enfermedad leve o moderada. En la enfermedad de Alzheimer, la patología más temprana y principal es el deterioro del sistema colinérgico en el cerebro, especialmente en las áreas asociadas al aprendizaje y la memoria (Selkoe, 1991). A pesar de sus diferentes propiedades farmacológicas, estos tres inhibidores de la acetilcolinesterasa actúan bloqueando la enzima acetilcolinesterasa (AChE) para inhibir la descomposición de la acetilcolina (ACh), un importante neurotransmisor asociado (véase qué es, su concepto jurídico; y también su definición como “associate” en derecho anglo-sajón, en inglés) a la memoria (Birks, 2006). Por lo tanto, los inhibidores de la acetilcolinesterasa aumentan la transmisión colinérgica en la hendidura sináptica. Sin embargo, los inhibidores de la acetilcolinesterasa pueden acabar perdiendo su eficacia, ya que el cerebro produce menos ACh a medida que avanza la enfermedad de Alzheimer. Namenda® (memantina) se prescribe para tratar la enfermedad de Alzheimer de moderada a grave, ya que evita que los niveles excesivos de glutamato dañen el cerebro (Greig, 2015). El glutamato es el principal neurotransmisor excitatorio del cerebro y su toxicidad también se considera en la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer. Los experimentos con animales han sugerido que las personas que desarrollaron la enfermedad de alzheimer también podrían tener un exceso de glutamato en su cerebro. El glutamato funciona activando los canales (véase qué es, su definición, o concepto, y su significado como “canals” en el contexto anglosajón, en inglés) de calcio activados por voltaje, provocando la entrada de calcio en la célula y facilitando la apoptosis. Además, el glutamato promueve la formación de placas seniles y ovillos neurofibrilares (Engelhart et al., 2002). La memantina evita la muerte de las células nerviosas por exceso de glutamato, sin afectar a la transmisión normal de las señales nerviosas. Dado que los antagonistas del NMDA actúan de forma diferente a los inhibidores de la acetilcolinesterasa, la terapia combinada de ambos tipos de fármacos es racional desde el punto de vista farmacológico. Los pacientes con enfermedad de Alzheimer de moderada a grave que recibieron donepezilo además de memantina mostraron mejoras significativas en la cognición, las actividades de la vida diaria (AVD), el resultado global y el comportamiento (Tariot et al., 2004).

Estilo de vida

Aunque el tratamiento farmacológico se necesita desesperadamente, las personas pueden tomar medidas para reducir el riesgo de desarrollar la enfermedad de Alzheimer. Para evitar que la enfermedad de Alzheimer se inicie, también hay que evitar la inflamación del cerebro en la medida de lo posible, sobre todo en edades avanzadas. Un estudio reciente muestra que los estilos de vida poco saludables pueden aumentar las posibilidades de desarrollar demencia; por el contrario, los estilos de vida favorables pueden reducir el riesgo de demencia, independientemente del riesgo genético (Lourida et al., 2019). Las medidas preventivas incluyen el sueño, el manejo del estrés, la interacción con los demás, el ejercicio, el aprendizaje de cosas nuevas y la dieta (SHIELD). Un enfoque combinado también puede incluir cambios en el estilo de vida.

Sueño

La evidencia emergente muestra que el ciclo de sueño-vigilia influye directamente en los niveles de Aβ en el cerebro. El sueño ayuda a promover el sistema de limpieza neuronal del cerebro. Durante el sueño (movimiento ocular rápido, o sueño REM), la producción de amiloide disminuye, y el cerebro puede producir más líquido para eliminar el exceso de placa del cerebro. Los estudios en animales sugieren una posible relación causal entre el sueño interrumpido y la patología de la enfermedad de Alzheimer. Las pruebas mostraron un aumento de la vigilia y una disminución del sueño a partir del momento en que las placas amiloides comienzan a acumularse en ratones transgénicos APPswePS1ΔE9 con enfermedad de Alzheimer (6 meses de edad), así como patrones de sueño significativamente alterados cuando las placas se generalizan (9 meses de edad) (Roh et al., 2012). Este estudio demuestra la variación diurna en el nivel de Aβ soluble en el líquido intersticial (ISF), que aumenta durante la vigilia y disminuye durante el sueño. La inmunización activa con Aβ antes de la deposición de amiloide impidió la formación de placas amiloides, mantuvo la variación diurna en el nivel de Aβ soluble y normalizó los patrones de sueño-vigilia en ratones APPswePS1ΔE9 (Roh et al., 2012). Tanto en ratones como en humanos, los niveles de Aβ soluble fluctúan con el ciclo de sueño-vigilia siguiendo un patrón diurno (Huang et al., 2012; Kang et al., 2009). La privación del sueño provoca el efecto agudo de un aumento de las concentraciones de Aβ; la privación crónica del sueño provoca una deposición acelerada de Aβ en placas amiloides insolubles en ratones transgénicos APPswe y APPswePS1ΔE9 con enfermedad de Alzheimer (Kang et al., 2009). Se ha demostrado que la mejora del sueño mediante el tratamiento con un antagonista del receptor de la orexina disminuye la deposición de placas Aβ en estos modelos.

Estos resultados sugieren que una forma de Aβ que se acumula conduce a interrupciones del sueño y la vigilia y que la privación del sueño aumenta la concentración de Aβ soluble causando la acumulación crónica de Aβ, mientras que la ampliación del sueño tiene el efecto contrario. Los individuos con una deposición temprana de Aβ y una función cognitiva normal informan de anormalidades en el sueño, al igual que los individuos con demencia muy leve relacionada con la EA. El sueño y la enfermedad de alzheimer pueden influirse mutuamente de muchas maneras que repercuten en el diagnóstico y el tratamiento de la enfermedad de alzheimer (Ju, Lucey, & Holtzman, 2014). Por lo tanto, desarrollar un buen hábito de sueño favorece la resiliencia del cerebro a lo largo del tiempo. Sin embargo, aún no está claro si el mal sueño es una causa de la enfermedad de alzheimer o uno de sus primeros síntomas.

Manejo del estrés

La exposición al estrés se ha asociado (véase qué es, su concepto jurídico; y también su definición como “associate” en derecho anglo-sajón, en inglés) con el riesgo de enfermedad de alzheimer (Hoeijmakers, Lesuis, Krugers, Lucassen, & Korosi, 2018; Machado et al., 2014). Las exposiciones importantes al estrés aceleran la aparición de la DAF y exacerban el progreso de los síntomas relacionados con la EA y la neuropatología en la enfermedad de alzheimer esporádica (Hoogendijk, Meynen, Endert, Hofman, & Swaab, 2006; Mejía, Giraldo, Pineda, Ardila, & Lopera, 2003; Wilson, Begeny, Boyle, Schneider, & Bennett, 2011). Los estudios en animales también han demostrado que las exposiciones al estrés causaron deterioro cognitivo, aumentaron el mal procesamiento de APP, redujeron la eliminación de Aβ y aumentaron la hiperfosforilación de tau. Por lo tanto, minimizar y manejar el estrés puede reducir el riesgo de la enfermedad de alzheimer. La meditación regular puede ayudar a aliviar el estrés, ya que la meditación cambia la expresión genética que actúa contra la inflamación. Además, un curso intensivo de meditación de una semana completa ha mostrado cambios en los genes que afectan a la cantidad de amiloide en el cerebro.

Interacción con los demás

Se ha demostrado que la soledad aumenta el riesgo de padecer la enfermedad de alzheimer y que esos individuos tienden a obtener peores resultados en las tareas de rendimiento cognitivo (Wilson et al., 2007). Las mediciones del compuesto B-PET de Pittsburg indican la asociación de la soledad y una mayor carga de amiloide cerebral (Donovan et al., 2016). Los participantes con amiloide eran siete veces y media más propensos a informar de que sentían soledad. Los portadores de APOE ε4 mostraron asociaciones más fuertes con la soledad (Donovan et al., 2016). Por lo tanto, permanecer socialmente comprometido, como con la familia y los amigos, para prevenir la soledad puede apoyar la salud del cerebro.

Ejercicio

La actividad física regular ha demostrado ser un importante factor de protección contra el deterioro cognitivo y la demencia. La actividad física, a diferencia de no realizarla, se ha relacionado con un menor riesgo de deterioro cognitivo, enfermedad de Alzheimer y demencia de cualquier tipo. Se ha informado de que los niveles altos de actividad física muestran una reducción de los riesgos de deterioro cognitivo y enfermedad de alzheimer. El ejercicio aeróbico agudo de intensidad moderada aumentó los niveles del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF), un factor neurotrófico que desempeña un papel fundamental en el aprendizaje y la memoria y promueve la sinaptogénesis, en pacientes con enfermedad de Alzheimer (Coelho et al., 2014). En ratones transgénicos APPswePS1ΔE9 con enfermedad de Alzheimer, el ejercicio voluntario (correr) redujo incluso las placas amiloides en el cerebro al aumentar la actividad de una enzima degradante de Aβ, la NEP (Lazarov et al., 2005). Correr sobre ruedas demostró revertir el deterioro cognitivo y mostró una mejora de la patología Aβ y tau, así como la supresión de la disminución de las proteínas sinápticas y del BDNF en los cerebros de los ratones transgénicos 3xTg con enfermedad de Alzheimer (Cho et al., 2015). Correr voluntariamente sobre ruedas redujo la respuesta inflamatoria, la activación glial, en ratones APPswePS1ΔE9. También aumentó la neurogénesis, un proceso de generación de nuevas neuronas que desempeñan papeles críticos en las funciones cognitivas, en ratones transgénicos 5xFAD con enfermedad de Alzheimer (Choi et al., 2018). Aquellos que eran inactivos (en actividades intelectuales, pasivas o físicas) en la mediana edad (edad adulta temprana y media) tienen un riesgo 250 por ciento mayor de desarrollar la enfermedad de alzheimer (Friedland et al., 2001). se ha demostrado que los pacientes de la enfermedad de alzheimer tienen niveles de actividad premórbida más bajos en medidas de actividades intelectuales, pasivas y físicas.

El ejercicio cardiovascular regular puede proporcionar beneficios al elevar la frecuencia cardíaca y aumentar el flujo sanguíneo al cerebro. La Asociación Americana del Corazón recomienda al menos dos horas y media de actividad física a la semana, lo que también puede ayudar a reducir los riesgos de hipertensión arterial, enfermedades cardíacas, derrames cerebrales, obesidad y diabetes, todo lo cual puede afectar negativamente a la salud cognitiva.

Aprender cosas nuevas

El ejercicio mental es tan importante como el físico para prevenir y retrasar la aparición del deterioro cognitivo. Las actividades de estimulación cerebral muestran una mitigación del deterioro cognitivo medido longitudinalmente en un estudio de 214 personas de entre 44 y 86 años (Hultsch, Hertzog, Small y Dixon, 1999). La evaluación de 6.162 personas mostró que la función cognitiva estaba relacionada con medidas compuestas de la frecuencia e intensidad de la actividad cognitiva (Wilson et al., 1999). El aprendizaje de nuevas habilidades puede crear nuevas conexiones nerviosas y reforzar las antiguas sinapsis para mantener una salud cerebral óptima. Se ha demostrado que las actividades mentalmente estimulantes reducen el riesgo de deterioro cognitivo leve (DCL), que precede a la demencia (Krell-Roesch et al., 2019). Las actividades mentalmente estimulantes pueden incluir la lectura, el aprendizaje de un nuevo idioma, la interpretación de un nuevo instrumento musical, la adopción de un nuevo pasatiempo, el uso de un ordenador, la participación en actividades sociales, los juegos o el disfrute de actividades artesanales.

Dieta

El patrón dietético puede contribuir a la incidencia de la enfermedad de Alzheimer. Los patrones dietéticos poco saludables pueden promover el estrés oxidativo y la inflamación, la acumulación de Aβ y el posterior desarrollo de la enfermedad de alzheimer. Las dietas poco saludables incluyen la dieta alta en grasas (Laitinen et al., 2006; Morris et al., 2003a), la dieta de alto índice glucémico (Luchsinger, Tang, & Mayeux, 2007), las bebidas azucaradas (Pase et al., 2017), la dieta alta en colesterol (Ylilauri et al., 2017), y la dieta occidental que consiste en una alta ingesta de grasas totales, grasas saturadas, colesterol, sodio, alimentos procesados, granos refinados, carbohidratos simples y azúcar (Hariharan, Vellanki y Kramer, 2015; Rai et al., 2017). La adherencia a un patrón dietético saludable tiene efectos neuroprotectores en la prevención de la enfermedad de alzheimer. Existe una asociación beneficiosa entre la enfermedad de alzheimer y el consumo de una dieta mediterránea, que se caracteriza por un mayor consumo de fibra, frutas, frijoles, aves de corral, frutos secos, pescado, aceite de oliva y verduras; un consumo moderado de alcohol; y un menor consumo de carne roja y productos lácteos. La adherencia a la dieta mediterránea puede afectar no solo al riesgo de padecer la enfermedad de alzheimer, sino también a la mortalidad en esta enfermedad. Otros patrones dietéticos saludables que pueden reducir el riesgo de la enfermedad de alzheimer son los enfoques dietéticos para detener la hipertensión (DASH) (Morris et al., 2015); una dieta baja en grasas (Hill et al, 2018); el consumo de frutas, verduras, pescado, legumbres, alto contenido en proteínas y cereales; una dieta rica en productos del mar; y una dieta de alimentos a base de soja.

Factores de riesgo genéticos

La edad es el factor de riesgo más establecido para la enfermedad de alzheimer, seguido de los antecedentes familiares y el género: dos tercios de los pacientes con enfermedad de alzheimer son mujeres. La prevalencia de la enfermedad de Alzheimer aumenta con la edad y se duplica con cada aumento de cinco años. Casi un tercio de los mayores de 85 años padecen la enfermedad de Alzheimer. Con cada aumento de diez años en la edad, se producen disminuciones en el rendimiento cognitivo (Barnes et al., 2015). la enfermedad de alzheimer se clasifica como familiar y esporádica. Las formas familiares, de inicio temprano (< 60 años) y autosómicas dominantes de la enfermedad de alzheimer (FAD) representan solo una pequeña fracción de todos los casos de enfermedad de alzheimer (< 5 por ciento de los casos), pero pueden progresar más rápidamente que la forma esporádica. La FAD puede estar causada por mutaciones totalmente penetrantes en los genes del precursor de la proteína beta amiloide (APP en el cromosoma 21), la presenilina 1 (PSEN1 en el cromosoma 14) y la presenilina 2 (PSEN2 en el cromosoma 1) (Tanzi, 2013). La APP fue aislada por primera vez y mapeada en el cromosoma 21 en 1987 (Goldgaber, Lerman, McBride, Saffiotti, & Gajdusek, 1987; Tanzi et al., 1987). Simultáneamente se informó de la vinculación genética de la DAF con marcadores genéticos del cromosoma 21 en las proximidades de la APP (St. George-Hyslop et al., 1987). Sin embargo, la primera mutación patogénica en la APP no se comunicó hasta 1990: la secuenciación de los exones 16 y 17 de la APP, que codifica la porción Aβ, reveló una mutación patogénica en la APP que da lugar a una hemorragia cerebral hereditaria holandesa con amiloidosis (Levy et al., 1990). La resecuenciación de los mismos dos exones de APP en familias con FAD reveló la mutación FAD London (V717I) en APP (Goate et al., 1991). En 1995, se descubrieron varias mutaciones FAD en PSEN1 (Sherrington et al., 1995). También se encontró el PSEN2 en el cromosoma 1, que alberga la mutación N141I en las familias de FAD del Volga-Alemán (Levy-Lahad et al., 1995). Hasta la fecha, se han notificado 60 mutaciones para APP, 309 para PSEN1 y 53 para PSEN2. La mayoría de las mutaciones de FAD aumentan la proporción de Aβ42:Aβ40 (Tanzi y Bertram, 2005). El aumento relativo de Aβ42 promueve que los péptidos se agreguen en oligómeros y, finalmente, en fibrillas amiloides (Jarrett, Berger y Lansbury, 1993). Una mutación (sueca) en la APP aumenta todas las especies de Aβ, lo que da lugar a la sustitución de aminoácidos dentro del dominio Aβ y conduce a un aumento de la agregación de Aβ. La enfermedad de Alzheimer esporádica y de inicio tardío (LOAD), la forma más común de la enfermedad, implica la aparición después de los 60 años debido a factores genéticos, ambientales y de estilo de vida multifactoriales (Bertram, Lill y Tanzi, 2010). Los síntomas se manifiestan en las personas a mediados de los 60 años. En un gran estudio de gemelos, se estimó que la contribución de la herencia a la enfermedad de Alzheimer esporádica era de hasta el 80% (Gatz et al., 2006). Aunque en la literatura se ha informado de más de tres docenas de factores de riesgo genéticos putativos para la enfermedad de Alzheimer, sólo el gen de la apolipoproteína (APOE) en el cromosoma 19 se ha asociado (véase qué es, su concepto jurídico; y también su definición como “associate” en derecho anglo-sajón, en inglés) sistemáticamente con la enfermedad de Alzheimer esporádica en estudios independientes (Tanzi y Bertram, 2005). La APOE es una glicoproteína de 34 kDa y es la principal proteína sérica que interviene en el almacenamiento, el transporte y el metabolismo del colesterol (Saunders et al., 1993). El gen APOE tiene tres isoformas: ε2, ε3 y ε4. Cada uno de los progenitores porta una, constituyendo un alelo. La forma ε3 es la más común; tener la forma ε2 podría disminuir el riesgo de padecer la enfermedad de alzheimer. Ser portador de la forma ε4 se asocia a un mayor riesgo de desarrollar la enfermedad, así como a una edad más temprana de aparición de la misma (Fleisher et al., 2013). Un alelo ε4 puede aumentar el riesgo de padecer la enfermedad de Alzheimer entre dos y tres veces, mientras que dos copias pueden aumentar el riesgo unas doce veces (Corder et al., 1993; Roses, 1996). La presencia de ε4 puede influir en la patología cerebral, sobre todo al aumentar la carga de Aβ. Sin embargo, los portadores de APOE ε4 no están destinados a desarrollar la enfermedad de Alzheimer, ya que algunos portadores muestran una función cognitiva intacta (Verghese, Castellano y Holtzman, 2011).

Basado en la experiencia de varios autores, mis opiniones, perspectivas y recomendaciones se expresarán a continuación (o en otros lugares de esta plataforma, respecto a las características en 2026 o antes, y el futuro de esta cuestión):

Los estudios de asociación de todo el genoma (GWAS) han demostrado otros genes de susceptibilidad. El primer GWAS en la enfermedad de Alzheimer se basó en la familia e identificó los genes CD33 y ataxina-1 (ATXN1) como loci de la enfermedad de Alzheimer (Bertram et al., 2008). El CD33 se analiza más adelante en este capítulo (véase Mecanismo patogénico: neuroinflamación). Se ha demostrado que ATXN1 regula la transcripción del gen de la beta-secretasa (BACE1), la enzima que limita la tasa de producción de Aβ (Suh et al., 2019). Aquí, resumimos tres estudios GWAS de casos y controles de la enfermedad de alzheimer. La Figura 1 muestra los loci GWAS de la enfermedad de alzheimer que se identificaron a partir de los tres estudios GWAS de casos y controles. En 2013, un estudio realizado por un grupo de investigadores alineados bajo los auspicios del Proyecto Internacional de Genómica de la Enfermedad de Alzheimer (IGAP), supuso el análisis de ~75.000 individuos e identificó veinte loci de riesgo de la enfermedad de Alzheimer significativos en todo el genoma, incluyendo el locus APOE (Lambert et al., 2013). Entre los veinte loci, once fueron identificados como recién asociados a la LOAD en ese momento, que son SORL1, SLC24A4, INPP5D, CASS4, ZCWPW1, PTK2B, FERMT2, HLA-DRB5, MEF2C, NME8 y CELF1. Estos nuevos loci asociados dan soporte a algunas vías previamente sospechadas, incluyendo APP (SORL1 y CASS4) y tau (CASS4 y FERMT2), en la patología. Varios genes candidatos en estos loci están implicados en vías que están enriquecidas en la señal de asociación en los GWAS de la enfermedad de alzheimer, como la respuesta inmune y la inflamación (HLA-DRB5-DRB1, INPP5D y MEF2C), que también se reflejan en la asociación de la enfermedad de alzheimer con CR1 y TREM2, la migración celular (PTK2B), y el transporte de lípidos y la endocitosis (SORL1). Estos resultados sugieren además que existen nuevas vías subyacentes a la enfermedad de alzheimer, incluyendo la función sináptica del hipocampo (MEF2C y PTK2B), la función citoesquelética y el transporte axonal (CELF1, NME8 y CASS4), la regulación de la expresión génica y la modificación postraduccional de las proteínas, y la función de las células microgliales y mieloides (INPP5D).

Jansen et al. (2019) incluyeron un tamaño de muestra global de ~455.000 individuos e identificaron nueve loci nuevos, todos los cuales se probaron adicionalmente en una muestra de replicación independiente de 180.000 individuos (Jansen et al., 2019). Este estudio identificó veintinueve loci, y nueve de ellos eran loci recién identificados. Son ADAMTS4, HESX1, CLNK, CNTNP2, ADAM10, APH1B, KAT8, ALPK2 y AC074212.3. ADAM10, que codifica la enzima clave que escinde el APP para impedir la generación de Aβ, ha demostrado previamente que contiene variantes raras que segregan con el estado de la enfermedad de alzheimer en las familias. Demostramos que dos mutaciones raras de ADAM10 altamente penetrantes, Q170H y R181G, deterioran drásticamente la capacidad de ADAM10 para escindir APP en el sitio α-secretasa de APP in vitro e in vivo. Los análisis de Jansen y sus colegas confirmaron que el CD33, que se identificó originalmente en un GWAS (Bertram et al., 2010), está asociado (véase qué es, su concepto jurídico; y también su definición como “associate” en derecho anglo-sajón, en inglés) con el riesgo de la enfermedad de Alzheimer con una significación en todo el genoma (para el CD33, véase Mecanismo patogénico: Neuroinflamación). Utilizando los valores P basados en los genes, Jansen et al. (2019) realizaron un análisis de conjuntos de genes para la vía biológica curada y la expresión tisular/unicelular. Cuatro conjuntos de genes de ontología genética que se asociaron significativamente con el riesgo de enfermedad de alzheimer son el complejo lipídico (BIN1, GLU, SORL1 y APOE), la regulación del proceso catabólico de APP (CLU, PICALM, SORL1, ABCA7 y APOE), la partícula de lipoproteína de alta densidad (CLU y APOE) y el ensamblaje del complejo lipídico de proteínas (BIN1, ABCA7 y APOE). Al vincular los valores P basados en genes con conjuntos de genes específicos de tejidos y tipos de células, Jansen et al. (2019) descubrieron que los tipos de células cerebrales con la mayor expresión de genes de riesgo de la enfermedad de Alzheimer eran la microglía, un tipo de célula que participa en la respuesta del sistema inmunitario del cerebro. Los astrocitos ependimarios fueron el siguiente tipo celular con alta expresión de genes de riesgo de la enfermedad de alzheimer.

Desde la publicación del IGAP-2013, el consorcio continuó recogiendo más casos y controles independientes de la enfermedad de Alzheimer, lo que culminó en un GWAS actualizado sobre aproximadamente 94.000 individuos, e identificó veinticinco loci significativos en todo el genoma, cinco de los cuales fueron notificados como nuevos: ADAM10, IQCK, ACE, ADAMTS1 y WWOX (Kunkle et al., 2019). Dado que ADAM10 se publicó por primera vez en el GWAS de Jansen et al., debería contarse como hallazgos “novedosos” en su estudio (Jansen et al., 2019). El análisis de las vías implica la inmunidad (CR1, CLU, INPP5D y HLA-DRB1), el metabolismo de los lípidos (APOE, BIN1, CLU, ABCA7 y SORL1), las proteínas de unión a tau (APOE y BIN1) y la regulación del proceso catabólico de la APP y la formación de Aβ (APOE, CLU, PICALM, ABCA7 y SORL1), lo que demuestra que las variantes genéticas que afectan al procesamiento de la APP y el Aβ están asociadas no sólo a la FAD sino también a la LOAD.

Se han notificado varios factores de riesgo no genéticos. El tabaquismo aumenta el riesgo de padecer la enfermedad de alzheimer, y la nicotina no protegió de la enfermedad de alzheimer (Anstey, von Sanden, Salim, & O’Kearney, 2007; Durazzo, Mattsson, Weiner, & Alzheimer’s Disease Neuroimaging, 2014). Mientras que el consumo ligero de alcohol reduce la incidencia de la enfermedad de Alzheimer, el abuso de alcohol puede causar demencia alcohólica y los bebedores empedernidos tienen un mayor riesgo de padecer la enfermedad de Alzheimer en etapas posteriores de la vida. Se ha demostrado que la hipertensión no controlada aumenta el riesgo de padecer la enfermedad de Alzheimer. Las personas con menor nivel educativo tienen mayor riesgo de padecer la enfermedad de alzheimer que las más educadas (Meng & D’Arcy, 2012). La importancia de cualquiera de los factores genéticos y no genéticos que afectan al riesgo de padecer la enfermedad de alzheimer puede diferir entre los individuos.

Revisor de hechos: Brian

Recursos

Traducción al Inglés

Traducción al inglés de enfermedad de Alzheimer: Alzheimer’s disease consequences.

Véase También

Enfermedad Mental
Salud
Derecho Médico

Bibliografía

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