Proteína Tau

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Genética molecular y biología de la demencia

Nota: Para más información respecto a los cambios en la memoria asociados al envejecimiento, véase aquí. Se suele considerar que la amnesia disociativa retrógrada (psicógena) es una de las categorías de trastorno cognitivo funcional. Sobre las características que definen a las demencias rápidamente progresivas (DPR), véase aquí. Sobre la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob esporádica, y otras enfermedades priónicas humanas, véase aquí.

En todo el mundo, la prevalencia de la demencia está aumentando y la incidencia se duplica aproximadamente cada 5 años. Se estima que 35,6 millones de personas vivían con demencia en todo el mundo en 2010, y se espera que las cifras casi se dupliquen cada 20 años hasta llegar a 65,7 millones en 2030 y 115,4 millones en 2050. Se sabe que la demencia es causada por una interacción entre los genes y el estilo de vida y los factores ambientales. Los recientes avances en la biología genética y molecular de la demencia han proporcionado valiosos conocimientos sobre la patogénesis de la demencia subyacente, no solo en aquellos con una clara etiología genética, sino también en aquellos sin base familiar. Esto da esperanzas para futuras estrategias de tratamiento y objetivos terapéuticos. En este capítulo, nos centramos en los cuatro tipos más comunes de demencia: La enfermedad de Alzheimer (EA), la demencia vascular (DV), la degeneración lobar frontotemporal (DLFT) y la demencia por cuerpos de Lewy (DCL).

La enfermedad de Alzheimer

La EA es la forma más común de demencia caracterizada por una disfunción cognitiva y un deterioro del comportamiento rápidamente progresivos, y afecta a casi 46 millones de personas en todo el mundo. Desde el punto de vista patológico, la EA se caracteriza por una grave atrofia y pérdida neuronal, placas neuríticas extracelulares compuestas principalmente por agregados de amiloide-β (Aβ) y ovillos neurofibrilares (NFT) intracelulares formados por proteína tau hiperfosforilada.

Biología molecular

Amiloide y APP

El principal componente de las placas es el Aβ, un péptido de 38 a 43 aminoácidos, derivado de la escisión de la proteína precursora del amiloide (APP) (O’Brien y Wong, 2011). La escisión de la APP se produce principalmente por la α-secretasa, seguida de la γ-secretasa, para producir productos no amiloidógenos. Este corte libera un gran ectodominio soluble de APP (sAPPα) y un fragmento carboxilo terminal (αCTF) (Zhang et al., 2011). La escisión por γ-secretasa del αCTF produce el dominio citoplásmico intercelular del APP (AICD) y el péptido soluble P3 (Chow et al., 2010), pero un porcentaje del APP es escindido por la β-secretasa (BACE1), en lugar de la α-secretasa, para producir sAPPβ y βCTF. Una posterior escisión por la γ-secretasa produce un fragmento de Aβ y AICD que son transportados, vía exocitosis, al espacio extracelular. Las principales formas de Aβ producidas por la vía amiloidogénica son Aβ1-40 y Aβ1-42, siendo esta última la más neurotóxica, que tiende a agregarse en oligómeros, protofibras y fibrillas (Walsh y Selkoe, 2007). La consiguiente formación de placas de Aβ conduce a la activación microglial localizada, la liberación de citoquinas, la astrocitosis y una respuesta inflamatoria multiproteica.

La “hipótesis de la cascada amiloide”, apoyada por la genética (que se analiza más adelante en genética molecular), ha sido el modelo predominante para explicar la patogénesis de la EA. Esta teoría sugiere que el mal metabolismo del APP aumenta la producción, y luego el depósito, de Aβ tóxico y actúa como un desencadenante patológico que conduce a la formación de NFT, a la lesión neuronal y a la muerte celular (Hardy, 1992). Esto ha sido apoyado además por evidencia genética, bioquímica y patológica sustancial (Barage y Sonawane, 2015). Sin embargo, las pruebas actuales proponen que el fracaso o el desequilibrio de la eliminación de Aβ, más que el exceso de formación, es el principal contribuyente a la deposición tóxica (Mawuenyega et al., 2010; Sperling et al., 2011), implicando así a los mecanismos implicados en la degradación del Aβ tóxico, es decir, la neprilisina, la enzima degradadora de insulina (IDE), la degradación lisosomal intracelular y la activación de la microglía, como de importancia central en el desarrollo de la patología Aβ (Agostinho et al., 2010; Murphy y LeVine, 2010).

Tau y ovillos neurofibrilares

Otro rasgo distintivo en la EA son los NFT, compuestos por la proteína tau hiperfosforilada asociada a los microtúbulos. Muchas neuronas de las regiones cerebrales de la EA típicamente afectadas (corteza entorrinal, hipocampo, giro parahipocampal, amígdala, corteza de asociación frontal, temporal, parietal y occipital, y ciertos núcleos subcorticales que se proyectan a estas regiones) contienen grandes haces de fibras anormales no unidos a la membrana que ocupan gran parte del citoplasma perinuclear (Selkoe, 2001). La neurodegeneración, la pérdida sináptica y los síntomas cognitivos observados en los pacientes con EA están más asociados a la densidad y distribución de la patología de las NFT que a la deposición de Aβ (Dickson et al., 1995), aunque las NFT no son exclusivas de la EA sino que pueden aparecer en otros trastornos neurodegenerativos como el síndrome de Down y la demencia del lóbulo frontotemporal.

En el cerebro humano adulto existen seis isoformas de tau codificadas por un único gen situado en el cromosoma 17 (Buée et al., 2000). Mediante el empalme alternativo del ARNm de los exones 2, 3 y 10, se producen seis isoformas diferentes en el cerebro con pesos moleculares aparentes de entre 50-70 kDa. Las isoformas se diferencian por la presencia o ausencia de uno o dos insertos cortos en la mitad N-terminal (0N, 1N y 2N, respectivamente) y tienen tres o cuatro motivos de unión a microtúbulos en la mitad C-terminal (3R- y 4R-tau) (Gong et al., 2005). En el cerebro fetal, sólo se encuentra la isoforma tau más corta (3R-tau), mientras que todas las isoformas están presentes en el cerebro adulto. Sin embargo, la tau fetal está más fosforilada que la tau adulta (Lee et al., 2001). Las características más destacadas de la estructura primaria de tau son los tres o cuatro tramos imperfectamente repetidos de 31 y 32 residuos en la mitad C-terminal, que constituyen el núcleo de la unidad de interacción con los microtúbulos.

La tau hiperfosforilada también forma agregados insolubles, filamentos helicoidales pareados (PHF), el componente principal de las NFTs encontradas en la EA y otras tauopatías (Iqbal et al., 2008). La tau aislada de cerebros de EA tiene un aumento de 4 veces en los niveles de fosforilación (Kopke et al., 1993) y todas las isoformas de tau se encuentran agregadas en los PHF (Grundke-Iqbal et al., 1986). El consenso actual es que el Aβ precede e induce una cascada que resulta en la NFT y otras patologías (Mudher y Lovestone, 2002). Además, los estudios genéticos sugieren que el aumento de la producción de Aβ demuestra el mayor desarrollo de la patología tau (Blurton-Jones y Laferla, 2006).

Aunque las relaciones entre las placas de Aβ y la patología de tau siguen sin estar claras, finalmente ambas convergen para causar la muerte celular generalizada y progresiva y la pérdida neuronal. Los análisis post-mortem indican que el lóbulo temporal medial (MTL), incluyendo el hipocampo, el parahipocampo y el córtex entorrinal, son los primeros afectados por la patología de la EA (Braak et al., 2006). A medida que la enfermedad progresa, se observa una pérdida neuronal sustancial en la corteza cerebral, concretamente en los lóbulos temporal lateral y parietal medial, seguida de una atrofia de los lóbulos parietal lateral y frontal (Nestor et al., 2004). Durante el transcurso de la enfermedad, un enfermo de EA tendrá una extensa atrofia de las cortezas temporal, parietal y frontal, con una relativa preservación de la corteza occipital primaria y sensoriomotora primaria (Braak et al., 1993, 2011). La extensión de los síntomas clínicos debidos a la EA está más fuertemente correlacionada con la extensión anatómica y el número de NFT en la corteza (Ingelsson et al., 2004). Esta observación ha conducido a la hipótesis de la “propagación de tau”, según la cual la tau puede desarrollarse y progresar de forma sistémica e independiente en todo el cerebro (Frost et al., 2009). Modelos animales recientes apuntan con fuerza a que la propagación de NFT desde la MTL a la corteza es impulsada por Aβ.

Inflamación

El envejecimiento es el factor de riesgo más fuerte para el desarrollo de la EA, supuestamente en parte como resultado de la inflamación crónica durante el envejecimiento, conocida como “inflamación-envejecimiento” (Cevenini et al., 2013), que se cree que es causada por infecciones clínicas y subclínicas, así como por la exposición a antígenos no infecciosos en el transcurso de la vida de una persona (De Martinis et al., 2005). La neuroinflamación asociada a la EA suele considerarse una respuesta secundaria al depósito de Aβ y a la muerte de las células neuronales. Sin embargo, existe la posibilidad de que la respuesta neuroinflamatoria posterior pueda ser tan relevante desde el punto de vista patológico como un inductor. La neuroinflamación en la EA suele considerarse un arma de doble filo en la que la microglía activada y los astrocitos reactivos, las células inmunitarias del cerebro, tienen tanto efectos beneficiosos al degradar Aβ (Koistinaho et al., 2004) como efectos adversos al producir sustancias citotóxicas que contribuyen a la progresión de la enfermedad (Akiyama et al., 2000). Se requiere un grado de activación para la fagocitosis de Aβ por parte de la microglía (Richard et al., 2008), pero la sobreestimulación puede conducir en última instancia a la muerte de las células neuronales.

La sobreproducción de moléculas inflamatorias puede afectar a varios aspectos de la progresión de la enfermedad. En primer lugar, las placas seniles contienen muchos otros sustituyentes además de Aβ, por ejemplo, proteínas de fase aguda y factores del complemento (Akiyama et al., 2000). Se ha demostrado que estas proteínas asociadas al Aβ afectan al transporte, la fibrilogénesis y la deposición de Aβ (Eikelenboom et al., 2011; Veerhuis et al., 2005) y, por tanto, alteran el equilibrio entre la deposición y la eliminación de Aβ. En segundo lugar, se ha informado de que la citoquina interleucina-1 (IL-1) afecta a la producción y deposición de Aβ in vitro, al promover la síntesis y el procesamiento de APP (Shaftel et al., 2008).

Así, cada vez es más evidente que la neuroinflamación tiene un papel sustancial en la patogénesis de la EA. Es probable que para intervenir en la progresión de la enfermedad haya que tomar medidas adecuadas contra la inflamación.

Disfunción sináptica y pérdida neuronal

La consecuencia de la patología amiloide y tau es la pérdida significativa de neuronas; esta pérdida es más pronunciada en la EA que en el envejecimiento normal (Masliah et al., 1993). La disfunción sináptica -que va desde la alteración de la dinámica sináptica y los procesos de plasticidad hasta la pérdida total de sinapsis- es la característica patológica más temprana de la EA (Sheng et al., 2012). Es probable que comience años antes de que se manifiesten los déficits funcionales durante la fase preclínica incipiente de la EA y se cree ampliamente que está mediada por la acumulación de especies tóxicas de Aβ (Benilova et al., 2012). Desde el primer informe de una correlación significativa entre la pérdida sináptica y la gravedad de la demencia (Davies et al., 1987), el efecto de las enfermedades neurodegenerativas sobre las proteínas sinápticas ha sido objeto de una amplia investigación. En la EA, se ha informado de que la disfunción de las sinapsis se produce muy pronto en las regiones afectadas, como la corteza frontal o temporal, y se correlaciona más estrechamente con el deterioro cognitivo que las placas Aβ o los NFT. Los niveles de numerosas proteínas sinápticas, una medida útil de la integridad sináptica, se reducen tanto en los casos de EA en humanos (Honer et al. 2003) como en prácticamente todos los modelos de ratón transgénicos de EA (Crews et al., 2010). Sin embargo, el grado de cambio de las proteínas sinápticas en la EA es específico del tipo de sinapsis y de la región del cerebro; los distintos sistemas neurotransmisores también parecen verse afectados de forma diferencial por la progresión de la EA (Gsell et al., 2004). A este respecto, la transmisión colinérgica parece verse afectada muy pronto, mientras que la señalización GABAérgica parece estar relativamente preservada, incluso en la EA tardía (Davies et al., 1998). La investigación de las dianas sinápticas afectadas por la patología de la EA, así como de los mecanismos por los que media esta sinaptotoxicidad, sería muy informativa y podría proporcionar nuevas dianas terapéuticas.

Esto se corrobora con recientes estudios de biomarcadores de imagen en pacientes vivos. Aunque es muy difícil cuantificar la densidad y el funcionamiento sináptico directamente en humanos, la FDG-PET (Herholz, 2012; Mosconi et al., 2006), la RMN funcional (fMRI) (Brickman et al., 2003) y el EEG (De Waal et al., 2012) proporcionan biomarcadores útiles para la disfunción sináptica y la conectividad de la red en la progresión de la EA (de Wilde et al., 2011). Estos biomarcadores de imagen han sido, de hecho, importantes para ayudar a diferenciar entre las etapas de la enfermedad y son predictivos del riesgo de progresión de la función cognitiva normal a DCL y EA (Sperling et al., 2013).

Genética molecular

Más recientemente, la llegada del genotipado de todo el genoma ha permitido identificar más variantes genéticas asociadas a la EA. Estos genes llaman la atención sobre posibles vías de patogénesis alternativas subyacentes a la EA, como el metabolismo de los lípidos, el sistema inmunitario, etc. Además, la secuenciación de nueva generación (NGS) ha seguido ampliando las posibles aplicaciones de la búsqueda de factores genéticos que contribuyen a la EA. Estos enfoques de NGS se han aplicado para identificar variantes raras en pacientes con EA, como variantes en el receptor desencadenante expresado en células mieloides 2 (TREM2), el miembro 3 de la fosfolipasa D (PLD3), el homólogo C de unc-5 (UNC5C), una proteína de anclaje de quinasa 9 (AKAP9) y el dominio TM2 que contiene 3 (TM2D3).

La EA puede dividirse en EA de inicio temprano (EOAD) (<65 años) y EA de inicio tardío (LOAD) (≥65 años), dependiendo de su edad de inicio. Tanto la EOAD como la LOAD tienen un fuerte componente genético. Aunque la mayoría de las personas con EA no presentan una herencia autosómica, unas pocas familias presentan una transmisión autosómica dominante, especialmente en la EOAD. Mientras tanto, incluso en la LOAD, la heredabilidad no mendeliana es de hasta el 80% (Gatz et al., 2006). En primer lugar, discutiremos los estudios de vinculación que condujeron al descubrimiento de mutaciones en APP, PSEN1, PSEN2, una desintegrina y metaloproteasa 10 (ADAM10), y APOE. A continuación, resumiremos y evaluaremos la información obtenida en los GWAS de la EA. Por último, esbozaremos los esfuerzos para identificar variantes menos frecuentes y raras mediante el uso de NGS. La EOAD comprende la minoría de todos los casos de EA (5-10%), con un inicio normalmente entre los 30 y los 65 años de edad. En la mayoría de los casos, la EOAD sigue un patrón de herencia mendeliano clásico, normalmente autosómico dominante, aunque puede presentarse sin ningún antecedente familiar ("EOAD esporádica"). Aunque la EA autosómica dominante es muy rara (<1% de prevalencia específica por edad), estos descubrimientos de las mutaciones causantes han proporcionado la base para desentrañar la patogénesis de la EA y son ahora el centro de la investigación actual sobre el diagnóstico y el desarrollo de fármacos. Las mutaciones altamente penetrantes en tres genes se consideran los principales factores de riesgo de la EOAD: APP (Citron et al., 1992; Murrell et al., 1991), PSEN1 (Tanzi et al., 1991) y PSEN2 (Sherrington et al., 1996). Se ha demostrado que estas mutaciones alteran la producción de Aβ para aumentar la proporción de Aβ1-42 a Aβ1-40, lo que conduce a la demencia. Las mutaciones en PSEN1 son la causa más común y más grave de la EA autosómica dominante, con una penetrancia completa y una edad de inicio que se produce a partir de los 25 años 47. Hasta la fecha, se han descubierto casi más de 200 mutaciones en los tres genes; para más detalles, se remite a los lectores a la base de datos de mutaciones en https://www.alzgene.org/ (Ferencz y Gerritsen, 2015). La LOAD se considera una enfermedad multifactorial; sin embargo, existe una considerable implicación genética. Los primeros estudios genéticos de la LOAD se concentraron en los genes implicados en la producción de Aβ. Esto condujo al descubrimiento del gen de riesgo más conocido para la LOAD, el gen APOE localizado en el cromosoma 19 (Pericak-Vance et al., 1991). La proteína apolipoproteína E (ApoE) es el principal transportador de colesterol en el cerebro y tiene funciones clave en el crecimiento neuronal, la reparación de lesiones tisulares y la regulación inmunológica. La ApoE se une a numerosos receptores de la superficie celular que están implicados en el suministro y transporte de lípidos, así como en la función mitocondrial y el metabolismo de la glucosa. El gen APOE tiene tres variantes alélicas (ε2, ε3 y ε4) que codifican diferentes isoformas proteicas que difieren en dos sitios de la secuencia de aminoácidos (Corder et al., 1993). La variante más común es la APOE ε3 (77%), mientras que los alelos ε2 (8%) y ε4 (15%) son menos comunes (Bagyinszky et al., 2014). Por otro lado, la frecuencia de portadores de ε4 en la población de EA es mucho mayor, aproximadamente el 60% (Van Cauwenberghe et al., 2016) y esto equivale a un riesgo aproximadamente 4 veces mayor de LOAD que el alelo ε3 (Genin et al., 2011). Naturalmente, la ApoE se une a los péptidos Aβ y afecta al aclaramiento de Aβ soluble y sus agregados, pero la variante ε4 de la ApoE es menos eficiente en el aclaramiento de Aβ (Bell et al., 2012). Además, los modelos de ratones transgénicos que expresan APOE ε4 muestran una inhibición de la señalización de la ciclofina A en los pericitos de los vasos sanguíneos cerebrales y esto da lugar a la degeneración de estos vasos, la fuga de la barrera hematoencefálica (BBB) y la neurodegeneración independiente de Aβ (Bell et al., 2012). Se ha descubierto que el alelo ε4 aumenta el riesgo de padecer EA, pero también está implicado en la reducción de la edad de inicio (Corder et al., 1993; Sando et al., 2008) y aumenta la tasa de deterioro cognitivo (Riley et al., 2000; Wilson et al., 2002). Además, también se ha encontrado que el alelo APOE ε4 tiene una mayor asociación con el riesgo en las mujeres que en los hombres. El efecto de riesgo en los portadores heterocigotos de ε4 se estima en 3 veces, mientras que se informa de un riesgo de 15 veces en los portadores homocigotos de ε4 (Bu, 2009; Corder et al., 1993; Saunders y Roses, 1993). En cambio, se considera que el alelo APOE ε2 es protector y retrasa la aparición de la enfermedad (Farrer et al., 1997; Mahley et al., 1996), aunque en ciertas poblaciones se ha demostrado que APOE ε2 no tiene efectos protectores en relación con la EA (Kim et al., 1999). Más recientemente, pruebas sustanciales han apoyado un mecanismo protector por el que el alelo APOE ε2 reduce la acumulación de la patología Aβ en el cerebro que envejece (Grothe et al., 2017). No obstante, la presencia del alelo APOE ε4 por sí sola no es suficiente para el desarrollo de la patología de la EA (Farrer et al., 1997). Muy cerca del gen APOE, se han sugerido dos posibles candidatos para aumentar el riesgo de EA: TOMM40 (que codifica la translocasa de la membrana mitocondrial externa 40 homóloga) (Takei et al., 2009) y EXOC3L2 (componente del complejo exocístico 3-like-2) (Seshadri et al., 2010). Se han identificado otros candidatos, pero su asociación con la EA es muy modesta. Entre ellos se encuentran ACE (enzima convertidora de angiotensina) (Kehoe et al., 1999), ADAM10 (Kim et al., 2009), CHRNB2 (receptor colinérgico, nicotínico, beta2) (Cook et al., 2004), DAPK1 (proteína quinasa asociada a la muerte 1) (Li et al., 2006), IL-8 (interleucina-8) (Li et al. 2009), MTHFR (metilentetrahidrofolato reductasa) y SORL1 (receptor relacionado con la sortilina) (Rogaeva et al., 2007). Estas dianas sugieren que otros mecanismos biológicos pueden estar implicados en la patogénesis de la EA (Ferencz et al., 2012). Más recientemente, se han realizado esfuerzos mediante GWAS para identificar una serie de nuevos loci para la LOAD, incluyendo polimorfismos en SORL1, BIN1, CR1, CLU y PICALM (Harold et al., 2009; Hollingworth et al., 2011; Jones et al., 2010; Lambert et al., 2009; Naj et al., 2011; Seshadri et al., 2010). Estos descubrimientos han puesto de relieve las vías relacionadas con el metabolismo del colesterol y los lípidos, el metabolismo energético, el sistema inmunitario, las respuestas inflamatorias, el ciclo de las vesículas endosomales y los genes de riesgo relacionados con la patología de Aβ y tau. Se siguen publicando grandes meta-análisis que identifican nuevos genes de susceptibilidad, añadiendo más peso a las vías implicadas en la EA (Escott-Price et al., 2014). En un esfuerzo continuado, más estudios de GWAS han revelado varios loci de susceptibilidad adicionales localizados en regiones densas en genes: El locus MS4A6A, el locus HLA-DRB5, el locus ZCWPW1, el locus SLC24A4/RIN3, el locus NME8 y el locus CELF1 (Van Cauwenberghe et al., 2016); sin embargo, no se ha determinado claramente qué genes de estas regiones son responsables de la asociación. Curiosamente, un GWAS reciente ha identificado nuevos loci genéticos asociados con el volumen del hipocampo (Hibar et al., 2017) y nuevos loci de EA que codifican en proximidad al gen que codifica para tau (MAPT) (Jun et al., 2016). Si bien ninguno de estos loci de riesgo identificados alcanza la magnitud de APOE ε4, proporcionan información vital sobre las vías patológicas implicadas en el proceso de la enfermedad. Los estudios NGS y GWAS en cohortes muy grandes también han revelado variantes raras asociadas a la EA. Se ha informado de que múltiples variantes raras con sentido erróneo en TREM2 (con una frecuencia del 1-2%) aumentan el riesgo de LOAD (Abduljaleel et al., 2014; Guerreiro et al., 2013b; Jonsson et al., 2013) y FTD (Guerreiro y Hardy, 2013). Los individuos homocigotos para las variantes de TREM2 desarrollan la enfermedad de Nasu-Hakola, caracterizada por problemas cognitivos de aparición temprana con fracturas óseas y quistes. La variante más común asociada a la enfermedad en TREM2 (R47H) se encuentra dentro de las poblaciones europeas y se informa que tiene un tamaño de efecto comparable al de APOE ε4. TREM2 es un receptor altamente expresado en la microglía, donde se cree que tiene un papel importante en la fagocitosis (incluyendo Aβ) y en las vías inflamatorias (Guerreiro et al., 2013a; Takahashi et al., 2005).

Demencia vascular

La DVa es la segunda demencia más común después de la EA, representando alrededor del 20% de todas las demencias en el mundo (Gorelick et al., 2011). Sin embargo, su componente genético sigue siendo poco conocido, especialmente cuando se compara con otras causas de demencia como la EA y la FTD (Ikram et al., 2017). La DVa puede ser el resultado de daños cerebrales causados por numerosos accidentes cerebrovasculares o pequeños coágulos de sangre que bloquean ramas de los vasos sanguíneos en el cerebro (Gorelick et al., 2011). Se han definido tres amplias subclasificaciones de la DVa, basadas en la neuropatología subyacente: demencia por infarto múltiple, demencia por infarto estratégico y encefalopatía vascular subcortical (Gorelick et al., 2016). Un único estudio en 24 gemelos que intentó determinar la heredabilidad de la DVa no pudo identificar un componente genético significativo (Bergem et al., 1997). Aunque esto podría sugerir que el entorno desempeña un papel más importante, se justifica una interpretación cuidadosa, dado el tamaño limitado de la muestra y la heterogeneidad en las definiciones de la DVa (Ikram et al., 2017).

En los últimos años, la angiopatía amiloide cerebral (AAC) también se ha identificado como un importante factor de riesgo para el deterioro cognitivo vascular y la demencia (Greenberg et al., 2004). La AAC, una enfermedad común de los vasos pequeños (SVD), está causada por el depósito excesivo de Aβ en la vasculatura del cerebro, especialmente en las paredes de los vasos leptomeníngeos y corticales . Además de las lesiones cerebrales hemorrágicas, la AAC se asocia a lesiones tisulares isquémicas generalizadas, incluyendo hiperintensidades de la sustancia blanca (HSM) y microinfartos (Reijmer et al., 2016). La AAC se presenta frecuentemente como una comorbilidad en la EA, pero también se diagnostica en pacientes sin otras enfermedades neurológicas. En la población general, la AAC esporádica se da en personas de edad avanzada (y es altamente prevalente en los cerebros de la EA), pero las formas hereditarias raras son graves y tienen un inicio temprano (van Opstal et al., 2017).

Trastornos monogénicos

Un trastorno monogénico bien conocido es la arteriopatía cerebral autosómica dominante con infartos subcorticales y leucoencefalopatía (CADASIL), que es la causa hereditaria más frecuente de la DVa y resulta de mutaciones en el gen NOTCH3, que implican principalmente el residuo de cisteína, en el cromosoma 19q12 que se agrupan en los exones 3 y 4 (Chabriat et al., 2009).

En la hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis de tipo holandés (HCHWA-D), una forma autosómica dominante de AAC, una mutación puntual Glu693Gln en el gen APP conduce a la acumulación de Aβ en las paredes de los vasos (Maat-Schieman et al., 2005; Maat-Schieman et al., 1994). Los portadores de la mutación desarrollan síntomas a una edad temprana, normalmente entre los 50 y los 60 años. Se han identificado varias variantes de afecciones familiares relacionadas con el ictus y/o la demencia, como la hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis de tipo islandés (HCHWA-I) por mutación en el gen CST3 (Revesz et al., 2009). La amiloidosis hereditaria del gen de la transtiretina (TTR) es una enfermedad autosómica dominante de aparición tardía que se caracteriza por el depósito de TTR en el espacio extracelular de varios órganos, debido a mutaciones en el gen TTR localizado en el cromosoma 18 (Vidal et al., 1996). La amiloidosis familiar de tipo finlandés (FAF), o amiloidosis relacionada con la gelsolina que se da en todo el mundo, es una enfermedad rara autosómica dominante causada por mutaciones puntuales G654A o G654T del gen de la gelsolina. Las AAC relacionadas con el cromosoma 13 incluyen la demencia familiar británica (FBD) (Vidal et al., 1999) y la demencia familiar danesa (FDD) (Vidal et al., 2000), que son nuevas formas de amiloidosis cerebral con AAC extensas (Frangione et al., 2001) debidas a mutaciones en el gen ITM2B (proteína integral de membrana 2B) (se puede examinar algunos de estos temas en la presente plataforma online de ciencias sociales y humanidades). FBD es el término actual para una rara condición autosómica dominante que se da en tres pedigríes británicos, descrita originalmente como demencia presenil familiar con parálisis espástica (Worster-Drought et al., 1933). Otra forma monogénica, descrita por primera vez en 1989, es la enfermedad de Fabry (FD), una enfermedad lisosomal ligada al cromosoma X debida a una mutación en el gen GLA (Xq22), que da lugar a una actividad ausente o reducida de la α-galactosidasa que conduce a la acumulación de glicoesfingolípidos (globotriaosilceramida) en diferentes órganos.

Otras entidades de enfermedad de un solo gen descritas más raramente son la arteriopatía relacionada con el gen COL4A1-A2, que es una posible causa de arteriopatía de pequeños vasos y hemorragias intracraneales (Lanfranconi y Markus, 2010), y la vasculopatía retiniana con leucodistrofia cerebral, que ahora subsume tres entidades consideradas anteriormente como separadas (vasculopatía cerebroretiniana endoteliopatía hereditaria, retinopatía, nefropatía y accidente cerebrovascular, y retinopatía vascular hereditaria), y la enfermedad se debe al gen TREX1 y se asocia tanto a características de neuroimagen de la SVD como, en algunos casos, a lesiones pseudotumorales rodeadas de edema vasogénico (DiFrancesco et al. , 2015; Richards et al., 2007). Por último, la arteriopatía cerebral autosómica recesiva con infartos subcorticales y leucoencefalopatía (CARASIL), es un trastorno de un solo gen que afecta directamente a los pequeños vasos sanguíneos cerebrales, causado por mutaciones en el gen HTRA1 que codifica la serina peptidasa/proteasa 1 HtrA (HTRA1), que se ha descrito en asiáticos y recientemente en algunos casos europeos (Bianchi et al., 2014; Fukutake, 2011; Nozaki et al., 2015). Clínicamente, la enfermedad se caracteriza por accidentes cerebrovasculares lacunares recurrentes asociados a un deterioro cognitivo rápidamente progresivo, convulsiones y alteraciones psiquiátricas (Bianchi et al., 2014; Fukutake, 2011; Nozaki et al., 2015). Aunque se cree que los trastornos de un solo gen representan una pequeña proporción de casos, su prevalencia está probablemente subestimada, y se necesitan estudios sistemáticos sobre fenotipos bien definidos y series más amplias para ayudar a comprender mejor la patogénesis de la DVa (Tan y Markus, 2015).

Basado en la experiencia de varios autores, mis opiniones, perspectivas y recomendaciones se expresarán a continuación (o en otros lugares de esta plataforma, respecto a las características en 2026 o antes, y el futuro de esta cuestión):

Estudios de genes candidatos

Se han identificado varios genes candidatos para la DVa esporádica y la mayoría de los genes desempeñan un papel en el metabolismo de los lípidos [matriz metalopéptida 1 (MMP1); matriz metalopéptida 3 (MMP3); matriz metalopéptida 9 (MMP9); metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR); paraoxonasa 1 (PON1); paraoxonasa 2 (PON2); receptor de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDLR); factor de transcripción de unión de elementos reguladores de esteroles 2 (SREBF2), ACE I; angiotensinógeno (AGT)], y la inflamación [receptor del factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF1R); interleucina-1 alfa (IL-1α); interleucina-1 beta (IL-1β); IL6; factor de necrosis tumoral (TNF); factor de crecimiento transformante beta 1 (TGFβ1)] (Lee y Kim, 2013). Sin embargo, la mayoría de estos hallazgos genéticos no han sido replicados y/o muestran solo asociaciones débiles (0,01 < p < 0,05) (Ferencz y Gerritsen, 2015).

GWAS

Se ha informado de dos GWAS para identificar factores de riesgo genéticos para la DVa. Un estudio retrospectivo en coreanos (84 pacientes con DVa, 200 controles) no detectó ninguna asociación genética (Kim et al., 2013), y un estudio prospectivo en los Países Bajos (67 pacientes, 5700 controles) identificó una asociación con la variante rs12007229 cerca del gen del receptor de andrógenos en el cromosoma X, que se replicó en una población alemana (221 casos, 213 controles) (Schrijvers et al., 2012). Sin embargo, se necesitan estudios sin hipótesis a gran escala para el descubrimiento de genes en la DVa (Ikram et al., 2017).

Demencia con cuerpos de Lewy

La demencia con cuerpos de Lewy (DCL) se vuelve más común con el aumento de la edad y representa alrededor del 5% de todos los casos de demencia en poblaciones de edad avanzada (Hogan et al., 2016). Las características clínicas y neuropatológicas de la DCL se solapan con las de la enfermedad de Parkinson (EP) y la EA (Walker et al., 2015). Debido a estas características superpuestas, la DCL se considera a menudo como parte de un espectro, situando la DCL entre la EP y la EA (Meeus et al., 2012).

Biología

La patología de la DCL se caracteriza por la presencia de cuerpos de Lewy y neuritas de Lewy en el tronco cerebral, el sistema límbico y las áreas corticales. El principal cambio patológico es la producción y acumulación de α-sinucleína anormal en los cuerpos de Lewy y las neuritas, que está fosforilada, nitrada y truncada, tiene una solubilidad anormal, provoca la producción de especies oligoméricas, se agrega en fibrillas y está ubiquitinada (Hashimoto et al., 2004; Mukaetova-Ladinska y McKeith, 2006; Spillantini et al., 1998; Tofaris y Spillantini, 2007). La DCL se clasifica entre las α-sinucleinopatías por estos motivos con cuerpos de Lewy o LBD, junto con la EP (Goedert et al., 2001). Aunque se han encontrado mutaciones genéticas y multiplicaciones del gen en casos familiares, el mecanismo por el que esta proteína se agrega en los casos esporádicos de EP, DCL y AMS no se conoce del todo (Tofaris y Spillantini, 2007).

La DCL presenta otros cambios patológicos como la pérdida de neuronas, la microvacuolación y la patología de la EA que se distingue por el depósito de Aβ en forma de placas difusas y seniles, así como por los cambios tempranos de la patología de la NFT (García-Esparcia et al., 2017). Es motivo de controversia si la cantidad de patología de α-sinucleína (es decir, cuerpos de Lewy y neuritas) en la corteza cerebral es predictiva de la demencia en los LBD (Jellinger y Attems, 2008; Parkkinen et al., 2005, 2008). La denervación colinérgica y dopaminérgica del neocórtex probablemente explica, al menos en parte, los déficits cognitivos en los LBD (García-Esparcia et al., 2017). Las sinapsis se dañan principalmente en el neocórtex en la DCL. Otras alteraciones moleculares en la patogénesis de la DCL incluyen el deterioro de la autofagia, el sistema ubiquitina-proteasoma de la proteína (Miki et al., 2016), así como respuestas alteradas al mal plegamiento de las proteínas (Baek et al., 2016).

Genética

Puede dividirse en:

– Estudios de genes candidatos. Los primeros estudios genéticos con pacientes de DCL que se centraron principalmente en familias con múltiples miembros afectados con fenotipos variables, que iban desde la DCL hasta la EP y la EA, identificaron dos loci 2q35-q36 y 2p13 asociados a la enfermedad y doce variantes raras asociadas a la enfermedad en seis genes (SNCA, LRRK2, PSEN1, PSEN2, APP, SNCB). También se han identificado variantes raras asociadas a la enfermedad mediante estudios de genes candidatos en series de pacientes con DCL no relacionados, como la glucocerebrosidasa (GBA).

– Estudios de asociación. La secuenciación del exoma en 111 pacientes con DCL confirmados patológicamente descubrió que aproximadamente el 25% de los casos eran portadores de una mutación patogénica o variante de riesgo en APP, GBA o PSEN1, y el alelo de riesgo APOE ε4 estaba significativamente sobrerrepresentado en los pacientes con DCL (Geiger et al., 2016). Los estudios con genes candidatos han mostrado una fuerte asociación entre la DCL y el alelo APOE ε4. El haplotipo H1G de la proteína tau asociada a los microtúbulos (MAPT) también se ha asociado (véase qué es, su concepto jurídico; y también su definición como “associate” en derecho anglo-sajón, en inglés) a un mayor riesgo de DCL. Sin embargo, aún se desconoce la variante funcional exacta en el locus MAPT, y se justifica la realización de estudios adicionales.

Recientemente se ha informado de un GWAS para la DCL (Guerreiro et al., 2018). En este GWAS de dos etapas, que incluyó muestras de 1743 pacientes con DCL (1324 con diagnóstico patológico) y 4454 controles (1216 pacientes con DCL frente a 3791 controles en la etapa de descubrimiento; 527 frente a 663 en la etapa de replicación) de 22 centros de diez países confirmó las asociaciones informadas previamente: APOE, SNCA, GBA y un nuevo locus candidato CNTN1. Además, los autores estimaron que el componente hereditario de la DCL era de alrededor del 36% (Guerreiro et al., 2018).

Todavía no se ha informado de otros enfoques genéticos relativamente nuevos e imparciales, como los estudios de secuenciación del exoma completo y del genoma (Vergouw et al., 2017).

Demencia frontotemporal

El término degeneración lobar frontotemporal (DLFT) describe una patología de los lóbulos frontal y temporal, comúnmente asociada a la deposición cerebral de proteínas mal plegadas (Lashley et al., 2015). Un porcentaje variable de personas con FTD, entre el 20% y el 40%, presentan una historia familiar positiva de neurodegeneración, y aproximadamente un tercio de los casos familiares muestran un patrón de herencia autosómico dominante del fenotipo (Rainero et al., 2017; Rohrer et al., 2009). La variante conductual de la FTD (bvFTD) muestra el mayor porcentaje de antecedentes familiares positivos en torno al 30-50% de los pacientes, mientras que en los pacientes con afasia semántica o progresiva no fluida, la frecuencia es mucho menor (Rainero et al., 2017). Sin embargo, solo el 10-30% de los pedigríes muestran un claro patrón de herencia autosómica dominante del fenotipo (Le Ber, 2013). Un estudio reciente sugirió que, incluso en los pacientes con inicio tardío, la FTD es una enfermedad de base genética con diferentes modalidades de herencia.

Biología

La neuropatología asociada a la FTD es muy heterogénea. Desde esta perspectiva, el espectro de FTD puede dividirse en dos grandes categorías: FTD-tau, en la que las inclusiones patológicas contienen tau fibrilar hiperfosforilada; y FTD-proteína de unión al ADN de respuesta activa (TDP), caracterizada por inclusiones neuronales y gliales inmunorreactivas para TDP-43 (Rainero et al., 2017). Además, hay un pequeño grupo de casos tau-negativos y TDP-negativos que son inmunorreactivos para los componentes del sistema ubiquitina-proteasoma (FTD-UPS) o la proteína fusionada en el sarcoma (FTD-FUS). Sin embargo, en algunos casos, la clasificación molecular sigue siendo incierta (Rainero et al., 2017).

Genética molecular

El gen MAPT, ligado al cromosoma 17, fue el primer gen mutado asociado (véase qué es, su concepto jurídico; y también su definición como “associate” en derecho anglo-sajón, en inglés) a la FTD, y fue descubierto entre familias que presentaban FTD y parkinsonismo (véase más detalles).

Revisor de hechos: Brian

Mecanismos moleculares de la enfermedad de Alzheimer: Causas genéticas y esporádicas

Recursos

Véase También

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