Genética Molecular

Genética Molecular

Genética molecular y biología de la demencia

Nota: Para más información respecto a los cambios en la memoria asociados al envejecimiento, véase aquí. Se suele considerar que la amnesia disociativa retrógrada (psicógena) es una de las categorías de trastorno cognitivo funcional. Sobre las características que definen a las demencias rápidamente progresivas (DPR), véase aquí. Sobre la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob esporádica, y otras enfermedades priónicas humanas, véase aquí.

El gen MAPT, ligado al cromosoma 17, fue el primer gen mutado asociado (véase qué es, su concepto jurídico; y también su definición como “associate” en derecho anglo-sajón, en inglés) a la FTD, y fue descubierto entre familias que presentaban FTD y parkinsonismo (véase más detalles sobre la biología de la demencia y la proteína Tau).

Las mutaciones en el MAPT causan el 10-20% de la FTD familiar y el 0-3% de la FTD esporádica (Benussi et al., 2015). En concreto, este gen se localiza en el cromosoma 17q21, y consta de un exón no codificante seguido de 14 exones codificantes (Andreadis et al., 1992). El splicing alternativo del exón 10 decide el número de repeticiones de aminoácidos (3R o 4R), mientras que el splicing alternativo de los exones 2 y 3 establece el número de 29 inserciones aminoácidas N-terminales (0N, 1N, 2N), que median las interacciones de tau con la membrana plasmática (Brandt et al., 1995; D’Souza y Schellenberg, 2000). En la actualidad, se han descrito 72 mutaciones y polimorfismos diferentes del gen MAPT, incluyendo 44 que son claramente patogénicos (https://www.molgen.ua.ac.be), que representan el 5-20% de los casos de FTD familiar (Rainero et al., 2017). Dependiendo del tipo de mutación del gen MAPT, el fenotipo neuropatológico varía en características morfológicas, gravedad y distribución. Las mutaciones en los exones 1 y 10 (así como en el intrón que sigue al exón 10) se asocian con el depósito de tau neuronal y glial, mientras que las mutaciones en los exones 9, 11, 12 y 13 conducen a depósitos de filamentos de tau, principalmente en las neuronas (Hutton et al., 1998). Las mutaciones en los exones 12 y 13 conducen a la formación de NFTs con filamentos helicoidales y rectos emparejados (indistinguibles de los observados en la EA) (Ghetti et al., 2015). Aunque el fenotipo clínico es muy variable, la edad de inicio más temprana, el parkinsonismo y los déficits oculomotores deberían llevar al clínico a sospechar de la existencia de una mutación MAPT en el paciente; sin embargo, la falta de una correlación clara entre las mutaciones del gen MAPT y las características clínicas indica que otros factores genéticos y/o ambientales adicionales pueden producir variaciones fenotípicas significativas (Rainero et al., 2017).

FTD sin MAPT

El gen de la progranulina (GRN), un gen codificador de proteínas con 13 exones localizado en el cromosoma 17p21, se encontró como responsable de otro 5-20% de los casos de FTD familiar y del 1-5% de los esporádicos (Baker et al., 2006; Cruts et al., 2006). El GRN codifica la progranulina, un precursor del factor de crecimiento que se expresa de forma ubicua y que, junto con sus productos, está implicado en una amplia gama de procesos biológicos, como la inflamación y la reparación de heridas, así como en condiciones patológicas, incluida la tumorigénesis. La progranulina se expresa predominantemente a nivel de las células microgliales activadas y este hallazgo parece apuntar a su papel regulador en la respuesta inflamatoria en el cerebro (Rademakers et al., 2008; Philips et al., 2010). Los portadores homocigóticos del alelo T del rs5848 tienen un riesgo 3 veces mayor de desarrollar FTD-TDP, en comparación con los portadores homocigóticos del alelo C (Rademakers et al., 2008). En todo el mundo se han descrito 149 mutaciones diferentes del gen GRN (https://www.molgen.ua.ac.be). De ellas, 67 son claramente patogénicas. Estudios recientes han demostrado en pacientes con FTD portadores de la mutación del gen GRN que las inclusiones neuronales ubiquitinadas contienen, como componente principal, TDP-43. Una pérdida de función de la progranulina conduce a una ubiquitinación defectuosa, lo que resulta en la acumulación de TDP-43. La penetrancia de la mutación es muy alta, ya que el 90% de los portadores manifiestan síntomas antes de los 75 años, y los fenotipos asociados son notablemente variables, tanto entre familias con diferentes mutaciones en la RGV como entre miembros de una misma familia.

Repeticiones de expansión de hexanucleótidos en el marco de lectura abierto del cromosoma 9 (C9orf72)

Desde hace muchos años se conoce una fuerte asociación entre la FTD y la ELA. En 2006 se encontró un locus para la demencia frontotemporal-esclerosis lateral amiotrófica (FTD-ALS) en el cromosoma 9q21, y en 2011 se identificó una expansión intrónica repetida (GGGGCC) en el gen C9orf72 (Benussi et al., 2015; DeJesus-Hernández et al., 2011; Renton et al., 2011). En los individuos sanos, hay entre 2 y 24 repeticiones hexanucleótidas no codificantes GGGGCC, y la expansión a cientos o miles de repeticiones se produce en algunos FTD y ALS (Benussi et al., 2015; Seelaar et al., 2011). La haploinsuficiencia a través de la pérdida de la expansión del gen, la ganancia de función con la toxicidad del ARN secundario, o ambos, son los mecanismos patogénicos propuestos (Benussi et al., 2015). La neuropatología asociada a la mutación C9orf72 es una combinación de FTLD-TDP y ELA (Hsiung et al., 2012). Clínicamente, el fenotipo predominante en estos pacientes es bvFTD asociado (véase qué es, su concepto jurídico; y también su definición como “associate” en derecho anglo-sajón, en inglés) a ELA, aunque la presentación puede variar ampliamente, incluso dentro de la misma familia (bvFTD o ELA o una combinación de ambas enfermedades) (Murray et al., 2011; Van Langenhove et al., 2013).

Otros genes mendelianos raros asociados a la FTD

Las mutaciones en el gen que codifica la proteína de unión al ADN TAR 43 (TARDBP) se han relacionado tanto con la ELA como con la FTD-TDP, lo que sugiere que la disfunción de la TDP-43 es el mecanismo que causa la enfermedad; sin embargo, mientras que el 5% de los pacientes con ELA familiar tienen una mutación en la TARDBP, rara vez se encuentran en la FTD o en la FTD asociada a la enfermedad de la motoneurona (FTD-MND) (Sreedharan et al., 2008; Tripathi et al., 2014). TDP-43 es una proteína de unión a ARN que forma complejos de ribonucleoproteínas nucleares heterogéneas (hnRNP) codificados por TARDBP en el cromosoma 1. La lista actual de mutaciones del gen TARDBP incluye más de 40 misensis diferentes, la mayoría de las cuales residen en el dominio rico en glicina C-terminal, codificado por el exón 6 e implicado en las interacciones proteína-proteína (Rainero et al., 2017). Aunque, en la literatura, las mutaciones en TARDBP se han apreciado como causa de fenotipos de ELA más que de FTD puro, pueden dar lugar a todo el continuo de FTD-ALS, incluso a FTD puro de inicio temprano, sin evidencia de ELA, incluso en estadios avanzados de la enfermedad de FTD (Rainero et al., 2017).

El gen “fusionado en sarcoma” (FUS) está localizado en el cromosoma 16q11.22 y también es un miembro de la familia hnRNP (Sieben et al., 2012). Las mutaciones en el FUS se observan en la ELA (50 mutaciones reportadas hasta la fecha) (Sieben et al., 2012). Solo se han descrito cuatro mutaciones en pacientes con FTD-MND, con dos casos adicionales con FTD pura sin solapamiento con MND.

La proteína que contiene valosina (VCP) está implicada en la degradación de proteínas, la fusión de membranas, la activación transcripcional y la apoptosis (Seelaar et al., 2011). En 2004, se describieron mutaciones en VCP en pacientes con miopatía de cuerpos de inclusión, enfermedad ósea de Paget (PDB) y FTD. Se denominó miopatía de cuerpos de inclusión FTDP43 (Benussi et al., 2015). La edad media de inicio oscilaba entre los 40 y los 60 años (Seelaar et al., 2011). Se observaron síntomas musculoesqueléticos que imitan la distrofia escapulohumeral o la distrofia de la cintura de las extremidades en el 80% de los pacientes, características de PDB en el 45% y FTD en el 38% (Seelaar et al., 2011). La FTD suele desarrollarse más tarde en la enfermedad, clásicamente como una variante conductual, y la afectación temprana del lenguaje es rara. Se conocen 19 mutaciones patogénicas, con una frecuencia del 1,6%, y los antecedentes familiares son positivos en el 80% (Benussi et al., 2015).

Las mutaciones patológicas del gen modificador de la cromatina 2B (CHMP2B), situado en el cromosoma 3p11.2, se describieron por primera vez en 2005 en una familia danesa con FTD autosómica dominante, con una edad media de inicio de 55 (rango 46-65) años, y se denominó FTD-3 (Irwin et al., 2015).La presentación más común es la variante conductual de la FTD. Las características clínicas incluyen un síndrome del lóbulo frontal, deterioro cognitivo con parkinsonismo, distonía y signos piramidales, seguidos posteriormente por mioclonías (Seelaar et al., 2011; Sieben et al., 2012).

La ataxia espinocerebelosa tipo 17 (SCA-17) o enfermedad de Huntington similar a la 4 es un raro trastorno autosómico dominante causado por la expansión de la repetición CAG/CAA (que codifica la glutamina) en el gen de la proteína de unión a la caja TATA (TBP) (Bruni et al., 2004; Lasek et al., 2006). La ataxia es común, seguida de la demencia. La presencia de síntomas neuropsiquiátricos, incluida la disfunción frontal (cambio de personalidad, labilidad emocional, apatía, irritabilidad, comportamientos desinhibidos) al principio de la enfermedad puede imitar la FTD. El inicio es variable y oscila entre los 3 y los 75 años. Los pacientes afectados tienen >47 repeticiones y desarrollan síntomas neurológicos o psiquiátricos. Se ha informado de una penetrancia reducida a partir de las 44-46 repeticiones. Otros síntomas incluyen parkinsonismo, corea (similar a la enfermedad de Huntington), distonía y signos piramidales.

Las mutaciones en el gen del secuestrosoma 1 (SQSTM1) se identificaron inicialmente como causa de la PDB, un trastorno común del metabolismo óseo caracterizado por un mayor recambio de tejidos. Sin embargo, se han encontrado mutaciones en SQSTM1 tanto en pacientes con ELA esporádica como familiar (Fecto et al., 2011) y también en pacientes con FTLD. SQSTM1 es un gen de 11 exones localizado en 5q35 y codifica p62, una proteína adaptadora de 440 aminoácidos que contiene varias proteínas. Sin embargo, en la actualidad, no se han demostrado correlaciones claras entre genotipo y fenotipo (Rainero et al., 2017).

Basado en la experiencia de varios autores, mis opiniones, perspectivas y recomendaciones se expresarán a continuación (o en otros lugares de esta plataforma, respecto a las características en 2026 o antes, y el futuro de esta cuestión):

Se han descrito deleciones homocigóticas del exón 5 del gen que codifica la optineurina (OPTN) en hermanos japoneses afectados por la ELA (Maruyama et al., 2010). El gen del receptor desencadenante expresado en células mieloides 2 (TREM2) es un gen que codifica 5 exones en 6p21.1, y las mutaciones en TREM2 modulan el riesgo de FTD, además de aumentar la susceptibilidad a la EA. Un estudio identificó diferentes mutaciones homocigóticas en TREM2 en tres probandos turcos entre los 44 identificados con enfermedad de tipo espectro FTD (Guerreiro et al., 2013a). Desde entonces se han identificado catorce mutaciones diferentes en TREM2 y también se ha detectado una mayor frecuencia de variaciones heterocigotas raras en TREM2 en pacientes con EA (Jonsson et al., 2013). Se ha informado de dos nuevos genes mutados en pacientes con FTD: CHCHD10 (coiled-coil helix-coiled-helix domain containing 10), que se localiza en el cromosoma 22 y codifica una proteína mitocondrial que se enriquece en las uniones de la crista en el espacio intermembrana; y TBK1 (TANK1-binding kinase 1), que se localiza en el cromosoma 12 y codifica una serina/treonina quinasa que desempeña un papel esencial en la regulación de las respuestas inflamatorias a agentes extraños (Freischmidt et al. , 2015; Zhang et al., 2015).

GWAS

En el primer GWAS sobre pacientes con FTD, se comparó un grupo de 515 individuos afectados por FTLD con patología de inclusión de TDP-43 comprobada por autopsia (FTD-TDP) con 2509 controles sanos y se demostró una asociación con tres polimorfismos de un solo nucleótido (SNPs) que se mapean en un único bloque de desequilibrio de enlace en 7p21 (Van Deerlin et al., 2010). Posteriormente, se realizó un GWAS de dos etapas en una gran cohorte de 3526 pacientes con FTD, en comparación con 9402 controles sanos, y se encontró una asociación significativa en 6p21.3, locus HLA, junto con un potencial nuevo locus en 11q14, que abarca RAB38/CTSC (cuyos transcritos están relacionados con la vía lisosomal), para la bvFTD (Ferrari et al., 2014), lo que sugiere que los procesos del sistema inmunitario, y posiblemente las vías lisosomales y de autofagia, están potencialmente implicados (Ferrari et al., 2014). Una novedosa visión genética de la FTD y sus subtipos clínicos utilizando un enfoque basado en genes de PNS conjuntos en 3348 casos de FTD identificados clínicamente y 9390 controles identificó una asociación de los genes TOMM40 y APOE con la bvFTD, y de los genes ARHGAP35 y SERPINA1 con la afasia progresiva no fluida (Mishra et al., 2017). La asociación del locus APOE con la bvFTD indica su potencial papel de aumento del riesgo a través de diferentes enfermedades neurodegenerativas, mientras que las nuevas asociaciones genéticas de ARHGAP35 y SERPINA1 con la afasia progresiva no fluida apuntan hacia un posible papel de la vía de señalización del estrés en su fisiopatología (Mishra et al., 2017).

Revisor de hechos: Brian

Recursos

Véase También

Biología, biotecnología, Ciencia, Ciencia Psicológica, Ciencias biológicas, Ciencias naturales y aplicadas, Neurobiología, Neuropsicología

▷ Esperamos que haya sido de utilidad. Si conoces a alguien que pueda estar interesado en este tema, por favor comparte con él/ella este contenido. Es la mejor forma de ayudar al Proyecto Lawi.