Consecuencias de la Demencia

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Trastornos de la Memoria y Demencias

Nota: Para más información respecto a los cambios en la memoria asociados al envejecimiento, véase aquí.

Las demencias: introducción

Las demencias son trastornos persistentes de los procesos mentales que afectan a más de un dominio cognitivo y que, por lo general, aunque no de forma universal, son progresivas. Deben ser lo suficientemente graves como para interferir con la capacidad de un individuo para funcionar en el trabajo o en el hogar, y representar un declive con respecto a un nivel de funcionamiento anterior. Las demencias pueden clasificarse por su fenotipo cognitivo o por su origen etiológico, y no existe necesariamente un mapeo lineal entre ambos.

La evaluación de la demencia es una tarea multidisciplinaria, con evaluaciones clínicas y diagnósticas realizadas por psiquiatras, psicólogos, neurólogos, geriatras y, cada vez más, enfermeras especializadas, terapeutas ocupacionales y otros profesionales de la salud aliados. A efectos ilustrativos, las investigaciones estructurales que se presentan suelen ser la RM, pero en muchos casos la TC sería clínicamente suficiente, ya que el objetivo principal de la exploración suele ser excluir las causas estructurales del síndrome clínico (es decir, tumores, hemorragias, infartos y abscesos). La evaluación de los síntomas cognitivos suele estar asistida por la administración de un breve instrumento neuropsicométrico estandarizado que proporciona datos cuantitativos y cualitativos sobre el rendimiento cognitivo.

Demencias progresivas básicas

Véase los detalles de las demencias progresivas básicas, incluyendo la enfermedad de Alzheimer-amnésica.

Demencias rápidamente progresivas

Las características que definen a las demencias rápidamente progresivas (DPR) son el inicio subagudo (días o semanas) y la progresión hasta la muerte (en los casos no tratados o intratables) en un plazo de 2 años. Las DPR pueden dividirse en tres grupos principales:

• La enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (ECJ) y otras enfermedades priónicas.
• Demencias neurodegenerativas o vasculares crónicas que se presentan de forma atípicamente agresiva.
• Encefalopatías inmunomediadas, infecciosas, neoplásicas o metabólicas en las que el deterioro cognitivo es el síntoma principal.

En un centro terciario de EE.UU. especializado en enfermedades priónicas, el 62% de los pacientes remitidos con DPR tenían una enfermedad priónica, el 15% tenían un trastorno neurodegenerativo no priónico (más comúnmente degeneración corticobasal o demencia frontotemporal), mientras que el 8% tenían una encefalopatía autoinmune (Geschwind et al., 2008). Dado que las afecciones del grupo 3 son potencialmente tratables y las consideraciones particulares de salud pública asociadas a la ECJ, se recomienda en general una investigación intensiva de las ERO, con estudios de neuroimagen y LCR en todos los casos y con imágenes sistémicas, análisis de sangre específicos y biopsia cerebral en algunos casos.

La enfermedad de Creutzfeldt-Jakob y otras enfermedades priónicas humanas

Los priones son agentes infecciosos exclusivamente proteicos que consisten en una proteína priónica anormalmente plegada. Provocan una serie de enfermedades neurodegenerativas a través de mecanismos que aún no se conocen del todo. Sin embargo, este proceso depende de la conversión a una conformación anormal de la proteína priónica celular expresada de forma endógena, una glicoproteína de superficie celular altamente conservada y de función desconocida. Las enfermedades priónicas pueden aparecer de forma esporádica, a través de la infección con priones exógenos o como resultado de mutaciones en el gen de la proteína priónica. Todas las enfermedades priónicas son raras; como grupo, se producen a un ritmo de aproximadamente 1-2 casos por millón de habitantes al año.

Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob esporádica

Sobre la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob esporádica, y otras enfermedades priónicas humanas, véase aquí.

Síndrome corticobasal

Características clínicas y etiología

Es importante distinguir la ECB, que es un diagnóstico clínico basado en los criterios que se exponen a continuación, y la degeneración corticobasal (DCB), que es un diagnóstico histopatológico basado en una distribución cortical de las lesiones tau, junto con neuronas acromáticas abombadas y placas astrocíticas (Dickson et al., 2002). Existen similitudes entre las apariencias histopatológicas de la ECB y la PSP, y algunos las consideran extremos opuestos de un espectro de afectación cortical frente a la del tronco cerebral. El valor predictivo de la ECB para un diagnóstico post-mortem de DCC es pobre (Ling et al., 2010; Shelley et al., 2009), y sólo una pequeña proporción de DCC confirmada patológicamente mostró ECB en vida (Ling et al., 2010).

Se puede hacer un diagnóstico “posible” de ECB en presencia de al menos uno de los siguientes factores: rigidez o acinesia de las extremidades; distonía de las extremidades; mioclonía de las extremidades; y al menos uno de los siguientes: apraxia orobucal o de las extremidades; déficit sensorial cortical; y fenómenos de extremidades extrañas más allá de la simple levitación. El diagnóstico se eleva a “probable” si la presentación es asimétrica y están presentes al menos dos características de cada categoría (Armstrong et al., 2013).

Atrofia multisistémica

La demencia es más rara en la atrofia multisistémica (AMS) que en los otros trastornos neurodegenerativos del movimiento, lo que quizá refleje una edad de inicio más temprana; el deterioro cognitivo grave en el momento de la presentación debería hacer que se reconsiderara el diagnóstico. La puntuación del ACE suele estar en el rango normal, especialmente si se excluye la fluidez verbal (Cope et al., 2014). Sin embargo, los déficits cognitivos característicos pueden ser revelados por pruebas neuropsicológicas detalladas. El rendimiento está deteriorado en las pruebas de función visoespacial y constructiva (Kawai et al., 2008), función ejecutiva (Robbins et al., 1992) y percepción del tiempo (Cope et al., 2014), especialmente en el fenotipo parkinsoniano (MSA-P). La intervención centrada en estos déficits cognitivos puede ser útil; por ejemplo, el deterioro de la capacidad de generar internamente un ritmo regular (Grahn y Rowe, 2012) hace que los pacientes con MSA obtengan beneficios especialmente significativos del uso de un metrónomo para acompasar su marcha (Thaut et al., 1996) y evitar el congelamiento (Okuma, 2006).

Enfermedad de Huntington

Características clínicas

Aunque la corea que caracteriza a la enfermedad de Huntington (EH) es inmediatamente evidente para el observador, suele ser el menos incapacitante de los síntomas. Los rasgos neuropsiquiátricos de la EH son significativos y pueden separarse a grandes rasgos en demencia, disfunción ejecutiva y trastorno afectivo.

Es una falacia que el trastorno motor se desarrolle antes que la demencia en la EH. Incluso en cohortes con enfermedad temprana seleccionadas específicamente para una cognición aparentemente normal, se revelan déficits cognitivos significativos, incluso mediante la neuropsicología de cribado (Cope et al., 2014). Las pruebas neuropsicológicas detalladas revelan dificultades en las pruebas de función ejecutiva, planificación, flexibilidad cognitiva, pensamiento abstracto, selección de acciones y percepción del tiempo. El trastorno afectivo en la EH es heterogéneo. La ansiedad y la irritabilidad son la característica más común en la presentación, a menudo junto con la depresión, pero se observan comportamientos agresivos, compulsivos o adictivos y, a veces, una felicidad inapropiada (Klöppel et al., 2010; Montoya et al., 2006). La psicosis se produce, pero en ausencia de confirmación genética de la EH, su presencia debe hacer que se considere la atrofia dentatorubral-pallidoluysiana (DRPLA) (Adachi et al., 2001) y la neurodegeneración relacionada con el C9ORF72 (Moss et al., 2014). Por lo general, existe una historia familiar autosómica dominante de un trastorno del movimiento o demencia, pero, como en este caso, es común el diagnóstico erróneo en las generaciones anteriores. A nivel de un solo sujeto, las imágenes estructurales pueden parecer normales en la EH temprana, siendo la anormalidad más comúnmente observada el aplanamiento de la cabeza del caudado (Lang, 1985). El test genético de diagnóstico es para una expansión de las repeticiones de tripletes CAG en el gen que codifica la proteína del desarrollo huntingtina, que se encuentra en el brazo corto del cromosoma 4. Menos de 26 repeticiones es normal, y >40 predice la penetrancia total de la EH (Walker, 2007).

Hidrocefalia de presión normal

La hidrocefalia de presión normal (HPN) se caracteriza por un inicio insidioso de la demencia con retraso psicomotor y una marcha apráxica, a menudo asociada a la incontinencia urinaria, en presencia de un agrandamiento ventricular y una presión normal del LCR (Adams et al., 1965). Es una condición rara en individuos jóvenes, pero la prevalencia aumenta rápidamente después de los 80 años (Jaraj et al., 2014). El agrandamiento ventricular se ha definido clásicamente como una relación de >0,3 entre la anchura axial máxima de los cuernos frontales de los ventrículos laterales y el diámetro interno máximo del cráneo al mismo nivel (el llamado índice de Evans). Se trata de una medida sensible que carece de especificidad, estando presente en el 20% de los individuos de edad avanzada (Jaraj et al., 2014) y en una proporción aún mayor de aquellos con enfermedades neurodegenerativas (Missori et al., 2016). Nuevas métricas como la relación entre los volúmenes ventriculares e intracraneales (Toma et al., 2011) y una reducción del ángulo del cuerpo calloso en las secciones coronales (Ishii et al., 2008) han aumentado la especificidad y podrían tener un papel en la selección de casos para el manejo neuroquirúrgico. La HPN es, en muchos casos, tratable mediante uno de los diversos procedimientos neuroquirúrgicos que proporcionan un drenaje constante del LCR, pero la selección de casos sigue siendo difícil (Anderson, 1986; Freimann et al., 2012). La alteración de la marcha suele responder mejor que el deterioro cognitivo. En la autopsia, la NPH está fuertemente asociada a la desmielinización de las regiones frontales en un patrón típico de la enfermedad de pequeños vasos (Akai et al., 1987). Sigue sin estar claro si esta patología de la materia blanca causa la dinámica alterada del LCR o es una consecuencia de la alteración del metabolismo periventricular (Jeppsson et al., 2013).

Enfermedad de Niemann-Pick tipo C

Los tipos A y B de la enfermedad de Niemann-Pick están causados por mutaciones autosómicas recesivas en SMPD1 (Schuchman et al., 1992), que provocan la deficiencia o ausencia de la enzima lisosomal esfingomielinasa ácida (Brady et al., 1966). Esto da lugar a un trastorno de almacenamiento de lípidos caracterizado por una acumulación de esfingomielina (Klenk, 1935). La enfermedad de Niemann-Pick tipo A es una enfermedad neurodegenerativa grave de la infancia que conduce a la muerte en los primeros años de vida, mientras que el tipo B causa hepatoesplenomegalia, retraso del crecimiento y disfunción pulmonar, pero generalmente no tiene características neurológicas.

La enfermedad de Niemann-Pick tipo C está causada por mutaciones autosómicas recesivas en NPC1 (95% de los casos) o NPC2, que codifican respectivamente una gran glicoproteína endosómica y una pequeña proteína lisosómica de unión al colesterol (Ioannou, 2000). Esto conduce a un transporte intracelular disfuncional del colesterol, lo que lleva a su secuestro en los lisosomas y/o endosomas tardíos. La edad de inicio es variable, y mientras que aproximadamente el 50% de los casos se manifiestan antes de los 5 años, los casos de inicio en la edad adulta representan al menos el 20% del total (Vanier y Millat, 2003). La edad media de inicio en este subgrupo es de aproximadamente 25 años, y el caso más antiguo registrado se presentó a los 54 años (Vanier et al., 1991). La presentación es proteica, pero la demencia progresiva está presente en aproximadamente el 60% de los casos. Otras características clínicas incluyen ataxia cerebelosa (76%), oftalmoplejía vertical supranuclear (75%), disartria (63%), trastornos del movimiento (58%), esplenomegalia (54%), trastornos psiquiátricos (45%) y disfagia (37%) (Sevin et al., 2007). La epilepsia y la cataplexia son más raramente reportadas, pero la presencia de cataplexia gelástica en ausencia de un trastorno del sueño es altamente sugestiva de la enfermedad de Niemann-Pick tipo C.

Los trastornos psiquiátricos son la característica de presentación en más de un tercio de los casos y pueden manifestarse durante varios años antes de que aparezcan los signos viscerales o cerebrales profundos. La psicosis es la manifestación más común, pero también se han descrito el trastorno bipolar, la depresión aislada y el trastorno obsesivo-compulsivo (Sullivan et al., 2005). Aunque el inicio puede ser progresivo, la mayoría de los pacientes se presentan de forma aguda y tienen una enfermedad con recaídas y remisiones, lo que lleva a un diagnóstico inicial de esquizofrenia antes de que surjan características clínicas adicionales. Es raro, pero reconocido, que los trastornos psiquiátricos compliquen la enfermedad posterior en pacientes que presentan inicialmente rasgos motores.

Aproximadamente una cuarta parte de los pacientes presentan una disfunción cognitiva aislada. Una vez más, el fenotipo es variable, desde rasgos disjecutivos leves hasta una demencia global agresiva. Curiosamente, se han observado ovillos neurofibrilares y placas β-amiloides en pacientes relativamente jóvenes con la enfermedad de Niemann-Pick tipo C (Saito et al., 2002), pero su presencia es la excepción, no la regla.

Las pruebas de diagnóstico de la enfermedad de Niemann-Pick tipo C son complejas. Clásicamente, la piedra angular del diagnóstico ha sido la biopsia de piel con cultivo de fibroblastos y la demostración de la alteración del transporte intracelular de colesterol con tinción de filipina. Esta prueba es fuertemente positiva en alrededor del 80% de los casos y también puede dar un resultado claramente negativo, pero alrededor del 20% de los pacientes sólo muestran una tinción intermedia. En los últimos años, esta prueba se ha complementado con la secuenciación de nueva generación de los genes NPC1 y NPC2, pero es frecuente encontrar nuevas mutaciones de significado incierto y la interpretación puede ser difícil. Recientemente se han puesto a disposición pruebas más sencillas, basadas en la espectroscopia de masas de los biomarcadores plasmáticos; se están realizando estudios de validación, pero las pruebas iniciales sugieren que estas pruebas podrían resultar sensibles, pero no específicas (Vanier et al., 2016).

La modificación de la enfermedad puede lograrse con miglustat, un inhibidor de moléculas pequeñas de la glucosilceramida sintasa (Patterson et al., 2007) que ha demostrado reducir la tasa de progresión de la enfermedad. El consenso clínico actual es que a todos los pacientes con manifestaciones neurológicas, psiquiátricas o cognitivas se les debe ofrecer esta medicación. Los principales efectos secundarios son gastrointestinales y pueden mejorarse parcialmente con estrategias dietéticas y antipropulsivas (Belmatoug et al., 2011). También tiene un papel importante la terapia sintomática para tratar las convulsiones, la cataplexia, la distonía, las alteraciones psiquiátricas y los trastornos del sueño.

Ataxia espinocerebelosa

La ataxia espinocerebelosa (AEC) es un conjunto de más de 60 enfermedades genéticas neurodegenerativas que están unidas por su manifestación primaria con ataxia y (normalmente) degeneración cerebelosa, pero con diferentes características asociadas. La mayoría son autosómicas dominantes con inicio en la edad adulta, pero se reconocen formas ligadas al cromosoma X y de inicio en la infancia. A las SCAs se les asigna un número según la fecha de descubrimiento del gen asociado, y la clasificación es consecuentemente confusa y difícil de recordar (ver Worth, 2004 para una revisión centrada en la clínica). Mientras que incluso aquellos trastornos, como la SCA-6, que se cree que resultan en una disfunción cerebelosa “pura” muestran un sutil “fenotipo cognitivo cerebeloso” de alteraciones en la flexibilidad cognitiva, la inhibición de respuestas, el razonamiento verbal y la percepción de intervalos de tiempo, muchas de las SCAs muestran un fenotipo cognitivo más amplio. El deterioro cognitivo, las alucinaciones o la depresión son especialmente comunes como característica temprana o de presentación en la SCA-17, que está causada por una expansión de repetición de tripletes en la TBP (Rolfs et al., 2003).

Basado en la experiencia de varios autores, mis opiniones, perspectivas y recomendaciones se expresarán a continuación (o en otros lugares de esta plataforma, respecto a las características en 2026 o antes, y el futuro de esta cuestión):

Deterioros cognitivos no necesariamente progresivos

Deterioro cognitivo leve

Características clínicas

La principal diferenciación entre la demencia y el DCL es una cuestión de grado. En general, el diagnóstico de DCL se realiza cuando los déficits no son lo suficientemente graves como para interferir con la función en el trabajo o en las actividades diarias, pero éste no es un criterio firme. La distinción es un juicio clínico sensible que requiere que un clínico experto haga una evaluación holística del paciente a partir de fuentes primarias y secundarias. En la viñeta del estudio de caso 16, la función laboral del paciente se vio afectada, pero un nivel de dificultad similar podría no haber tenido un efecto tan notable en un individuo con un papel menos exigente desde el punto de vista cognitivo. Evidentemente, no es satisfactorio desde el punto de vista intelectual que la misma constelación de síntomas y signos dé lugar a diagnósticos diferentes que dependan únicamente de la situación laboral. Otro factor que debe pesar en esta decisión es el nivel de certeza de que se trata de una enfermedad progresiva. Un diagnóstico de demencia conlleva las inevitables implicaciones a largo plazo de una condición neurodegenerativa; lo mismo no es necesariamente cierto para el DCL, del que sólo una proporción de individuos progresará. En los casos leves, algunos clínicos pueden considerar apropiado hacer un diagnóstico inicial de DCL, a la espera de una evaluación neuropsicológica longitudinal y por imágenes, mientras que otros prefieren abstenerse de hacer cualquier diagnóstico hasta que se haya evaluado la progresión; ninguno de los dos enfoques es incorrecto, y esta decisión debe tomarse de forma individual y centrada en el paciente.

Tratamiento

Una vez que se ha excluido la patología estructural y vascular significativa con imágenes estructurales, el paso más importante en el manejo del DCL es vigilar la aparición de una demencia que requiera intervención médica o social. Es posible subclasificar el DCL por el dominio o dominios cognitivos afectados. Algunos han propuesto que aquellos con síntomas multidominio o un fenotipo predominantemente amnésico son más propensos a progresar a la enfermedad de Alzheimer, y que el riesgo de progresión de un paciente individual puede predecirse con mayor precisión mediante el uso de biomarcadores de depósito amiloide y lesión neuronal, como tau/fosforilada y Aβ42 en el LCR, imágenes amiloides por PET, o imágenes de perfusión con FDG-PET o SPECT. Otros han ido más allá, sugiriendo que el DCL amnésico con biomarcadores de apoyo debería denominarse enfermedad de Alzheimer prodrómica. Si bien es de indudable utilidad en la investigación, donde el enfoque actual de los ensayos terapéuticos se centra en la enfermedad temprana, este enfoque tiene una utilidad clínica limitada en la actualidad y no es defendido por el Instituto Nacional para la Salud y la Excelencia en la Atención del Reino Unido (National Institute for Health and Care Excellence and Social Care Institute for Excellence, 2006, actualizado en marzo de 2016). Evidentemente, la aparición de terapias modificadoras de la enfermedad cambiará el equilibrio de esta decisión.

En la actualidad no hay ningún fármaco autorizado para el tratamiento del DCL en el Reino Unido y la evidencia de cualquier intervención farmacológica en el DCL es extremadamente limitada. Los factores potencialmente modificables que influyen en la progresión del DCL a demencia incluyen la diabetes, el síndrome metabólico, los síntomas neuropsiquiátricos y el bajo nivel de folato en la dieta (Cooper et al., 2013).

Revisor de hechos: Brian

Recursos

Véase También

Biología, biotecnología, Ciencia, Ciencias biológicas, Ciencias naturales y aplicadas, Destacado, Enfermedades, Neuropsiquiatría,
Lesiones cerebrales traumáticas
Infecciones del sistema nervioso central
Tumores
Trastornos inflamatorios
Trastornos autoinmunes
Trastornos desmielinizantes
Trastornos mitocondriales
Trastornos relacionados con el alcohol
Efectos secundarios de los medicamentos
Efectos de las toxinas
Apnea obstructiva del sueño
Deficiencias nutricionales
Delirio

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