Demencia Progresiva

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Demencia Progresiva: Características

Sobre las características que definen a las demencias rápidamente progresivas (DPR), véase aquí. Sobre la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob esporádica, y otras enfermedades priónicas humanas, véase aquí.

Demencias progresivas básicas

Enfermedad de Alzheimer-amnésica

Características clínicas

Existen varios criterios de diagnóstico para la enfermedad de Alzheimer, pero los más utilizados son los propuestos conjuntamente por el National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke y la Alzheimer’s Disease and Related Disorders Association (ahora conocida como Alzheimer’s Association) en 1984. Éstas han resistido el paso del tiempo, pero ha habido intentos de actualizarlas con técnicas de imagen más modernas, tanto con fines de investigación como clínicos. La condición se caracteriza por un inicio insidioso durante meses o años de un síndrome amnésico, sin las características centrales de otra de las condiciones que se discuten en otro lugar.

Etiología

En su forma canónica, la enfermedad de Alzheimer es un trastorno progresivo de la memoria episódica, que refleja la típica afectación temprana de la formación del hipocampo. Histológicamente, esto se manifiesta inicialmente como lesiones anómalas de tau (material pretensado no argirófilo, hilos de neuropila argirófilo, ovillos neurofibrilares), y deposición de β-amiloide. Las pruebas acumuladas sugieren que este proceso patológico comienza décadas antes del inicio clínico. A medida que la enfermedad progresa, la acumulación de patología se acelera y se extiende hasta implicar otras áreas corticales y, por tanto, dominios cognitivos. Con menor frecuencia, la carga predominante de patología tau y amiloide se encuentra fuera de la formación del hipocampo, lo que da lugar a las formas más raras de la enfermedad de Alzheimer que se comentan más adelante.

La enfermedad de Alzheimer es predominantemente una enfermedad esporádica, pero el riesgo y la edad de aparición están influidos por una serie de polimorfismos genéticos. La asociación más fuerte es con el alelo ε4 de la apolipoproteína E, cuya presencia conduce a una edad de inicio más temprana. No está claro si este riesgo está mediado principalmente por alteraciones congénitas de la actividad y la conectividad cerebral o por un efecto directo sobre el β-amiloide. Alrededor del 2% de los casos son el resultado de mutaciones autosómicas dominantes en los genes que codifican la proteína precursora del amiloide (APP) o los componentes del complejo γ-secretasa presenilina 1 (PSEN1) y 2 (PSEN2). La duplicación de APP debida a la trisomía 21, y la consiguiente sobreexpresión de APP, es la causa de la enfermedad de Alzheimer de inicio temprano en el síndrome de Down.

Tratamiento

En el momento de escribir este artículo, no se dispone de terapias eficaces para modificar la enfermedad de Alzheimer. En 2013, se habían evaluado sin éxito más de 200 candidatos a fármacos. Se ha propuesto que uno o más de estos candidatos aún podrían resultar eficaces en la enfermedad presintomática, pero los ensayos clínicos en este grupo son difíciles porque la selección de casos de alto riesgo es compleja y la medición de la progresión en ausencia de biomarcadores validados requiere ensayos clínicos largos y costosos. Además de los fármacos que se dirigen específicamente a la patología de tipo Alzheimer, se están desarrollando nuevos agentes que se dirigen a vías más generales de respuesta al estrés celular o neuroinflamatorias para evitar la acumulación de proteínas tóxicas.

Por lo tanto, en la actualidad, el objetivo del tratamiento es controlar los síntomas. El pilar de la gestión o tratamiento de todas las enfermedades analizadas en este capítulo es proporcionar información y orientación a los pacientes y sus familias sobre el apoyo disponible y el curso probable de la enfermedad para permitir la planificación futura. La evaluación y el intercambio de información deben ser holísticos y, como mínimo, deben abarcar: la planificación avanzada de los acuerdos de toma de decisiones en materia de salud y finanzas (por ejemplo, un poder notarial duradero en la legislación inglesa); los asuntos financieros y las prestaciones disponibles; los acuerdos sociales y de vivienda y los planes futuros; la estimulación cognitiva; el apoyo a los cuidadores y las oportunidades de intervención farmacológica.

El tratamiento sintomático inicial en la enfermedad leve o moderada suele consistir en un inhibidor de la colinesterasa (y, si es posible, el cese de la medicación anticolinérgica) (Lu y Tune, 2003). Por término medio, estos fármacos producen pequeñas mejoras en las puntuaciones de las pruebas cognitivas y en las medidas de las actividades de la vida diaria y del comportamiento (Birks, 2006). Los tres fármacos de esta clase (donepezilo, rivastigmina y galantamina) tienen una eficacia similar. Por lo tanto, la decisión de iniciar un tratamiento es una decisión clínica basada en cuestiones prácticas, el perfil de efectos secundarios y el coste. El donepezilo y la galantamina de acción prolongada se administran una vez al día, mientras que la rivastigmina tiene un preparado en forma de parche que puede ser útil en la fase tardía de la enfermedad si la deglución está alterada (esto puede ser especialmente útil en los trastornos de los cuerpos de Lewy). El donepezilo parece tener un perfil de efectos secundarios más tolerable que la rivastigmina, pero no hay diferencias en cuanto a los efectos adversos graves. Los efectos secundarios más comunes son las náuseas, los vómitos y la diarrea; estos efectos pueden depender de la dosis y, por lo tanto, es una práctica común comenzar con una dosis baja y aumentar lentamente hasta el nivel más tolerable. Los efectos adversos graves son muy raros, pero debe tenerse precaución en presencia de anomalías del ritmo cardíaco y en pacientes con úlcera péptica. En ausencia de efectos secundarios, se recomienda continuar con estos medicamentos de por vida debido al riesgo de recaída cognitiva al dejarlos.

Cuando la demencia es de moderada a severa (o en enfermedades más leves en las que no se toleran los inhibidores de la colinesterasa), debe considerarse el antagonista del receptor NMDA memantina. Esto tiene un beneficio pequeño, pero sólidamente demostrable, para las medidas de la cognición, las actividades de la vida diaria, el comportamiento y el estado de rendimiento general.

La intervención farmacológica para otros síntomas neuropsiquiátricos específicos debe abordarse con precaución. La memantina se defiende ahora como el fármaco de elección para las alteraciones del comportamiento, pero no siempre es eficaz. Aunque a veces hay un papel para las dosis bajas de antipsicóticos en el manejo de comportamientos difíciles que podrían tener secuelas negativas significativas (como poner en peligro una colocación residencial que de otro modo sería exitosa), el perfil de efectos secundarios de estos medicamentos significa que normalmente es preferible abordar estos problemas con intervenciones sociales y apoyo a los cuidadores específicos. Cuando se considera que el beneficio potencial de estos medicamentos es mayor que los daños, se debe prestar especial atención a la minimización del riesgo cardiovascular (Banerjee, 2009) y al control del parkinsonismo inducido por neurolépticos.

El bajo estado de ánimo es una queja frecuente en la demencia. Lamentablemente, hay pruebas convergentes de que los medicamentos antidepresivos de uso común son en general ineficaces para tratar el bajo estado de ánimo en la enfermedad de Alzheimer, al tiempo que conllevan una carga de efectos secundarios. La mirtazapina puede mejorar la calidad de vida del cuidador, principalmente al mejorar el apetito y el sueño, mientras que el citalopram en dosis altas fue eficaz para la agitación. Por lo tanto, debe considerarse cuidadosamente la indicación específica del tratamiento.

Epidemiología

La enfermedad de Alzheimer es la demencia más común en el mundo occidental, representando aproximadamente el 70% de los 4,6 millones de casos anuales incidentes en el mundo (Ferri et al., 2005). Se considera que la prevalencia está aumentando especialmente rápido en el mundo en desarrollo, a medida que aumenta la esperanza de vida (Reitz et al., 2011). Aunque la incidencia de la demencia por edad está disminuyendo en el Reino Unido, el envejecimiento de la población significa que la demencia sigue aumentando tanto en prevalencia como en incidencia. La prevalencia aumenta rápidamente con la edad, de <5% de los menores de 75 años a 10% a la edad de 80-84 años, 20% a la edad de 85-89 años y 30% a partir de los 90 años.

Pronóstico

La enfermedad de Alzheimer es una afección implacablemente progresiva que altera el comportamiento (Reisberg et al., 1996), induce la dependencia y acorta la esperanza de vida. Los predictores más potentes de la esperanza de vida desde el diagnóstico son la edad, el sexo, el grado de deterioro cognitivo en el momento del diagnóstico y la magnitud del deterioro cognitivo durante el primer año (Larson et al., 2004). La mediana de la esperanza de vida de las mujeres de 70 años con enfermedad de Alzheimer es de 8 años, frente a los 16 años de las que no la padecen. Para los hombres de 70 años, es de 4,4 años, frente a los 12,4 años de los que no la padecen. El diagnóstico a una edad más avanzada tiene menos impacto en la supervivencia: el pronóstico para los enfermos de Alzheimer a los 90 años es de 2-3 años, frente a los 3-4 años de los que no lo padecen. Las puntuaciones de MMSE inferiores a 24/30 en el momento del diagnóstico predicen un peor pronóstico, y las puntuaciones inferiores a 17 tienen una razón de riesgo de muerte especialmente alta (2,6 veces la de una puntuación de MMSE de >24). Un descenso de más de 5 puntos en la puntuación del MMSE durante el primer año da lugar a una razón de riesgo de 1,6. Las recientes sugerencias de pronóstico multimodal mediante el uso de neuroimagen cuantitativa y análisis del LCR aún no han encontrado utilidad clínica, pero son prometedoras para las aplicaciones de investigación.

Enfermedad de Alzheimer-Atrofia cortical posterior (síndrome de Benson)

Características clínicas

Reflejando el predominio biparietal del daño patológico, la atrofia cortical posterior es un trastorno primario del flujo visual dorsal “donde”, que conduce a la desorientación visoespacial, con o sin un síndrome biparietal más amplio de apraxia ideomotora y de copia de gestos, el síndrome de Gerstmann (disgrafía, discalculia, agnosia de los dedos y confusión izquierda-derecha) y el síndrome de Balint (ataxia óptica, apraxia ocular y simultagnosia). También es frecuente un síndrome occipitotemporal asociado (véase qué es, su concepto jurídico; y también su definición como “associate” en derecho anglo-sajón, en inglés) de alexia y agnosia aperceptiva (incluida la prosopagnosia), así como la aparición posterior de un déficit de lenguaje parietal de tipo Alzheimer (véase enfermedad de Alzheimer-logopénica y afasia primaria progresiva mixta).

Epidemiología y tratamiento

No existen estudios epidemiológicos o de prevalencia sólidos sobre las presentaciones focales de la enfermedad de Alzheimer. La percepción clínica es que incluso si se combinan todos los subtipos focales, siguen siendo mucho menos comunes que la enfermedad de Alzheimer típica. También existe la percepción de que las presentaciones focales tienden a presentarse a una edad más temprana que la enfermedad de Alzheimer típica. El tratamiento médico suele ser similar al de la enfermedad de Alzheimer típica, ya que los síntomas se vuelven más similares fenotípicamente a medida que la enfermedad progresa. La consideración adicional en la atrofia cortical posterior es el manejo de los síntomas visuales, que pueden ser muy incapacitantes. Se debe dejar de conducir en una fase temprana. Según nuestra experiencia, a algunos pacientes les ha resultado beneficioso registrarse como legalmente ciegos, ya que en el Reino Unido esto facilita el acceso a una serie de beneficios y concesiones, así como el apoyo práctico de organismos benéficos. Esta solicitud puede requerir una redacción cuidadosa, ya que los pacientes con ceguera cortical de este tipo tendrán una buena agudeza visual y el campo visual puede parecer normal a la confrontación de un solo objetivo. Será necesario el informe de un oftalmólogo, y el criterio que suele aplicarse es el que dice “Si tiene una buena agudeza visual, normalmente tendrá que haber perdido una gran parte de su campo visual para que se le certifique como discapacitado visual grave (ciego) o discapacitado visual (vidente parcial)”. Hay que destacar que, aunque la detección de objetivos individuales puede estar intacta, el análisis del campo visual en su conjunto está catastróficamente afectado.

Pronóstico

Aunque existe la percepción clínica de que el pronóstico de la atrofia cortical posterior es mejor que el de la enfermedad de Alzheimer amnésica, esto parece ser el resultado de la edad generalmente más joven de presentación y de la duración a menudo más corta de los síntomas antes de acudir a la atención médica. Cuando se estudiaron grupos emparejados por edad, no hubo diferencias significativas entre la enfermedad de Alzheimer típica y la focal en cuanto al tiempo transcurrido desde los primeros síntomas hasta la muerte (media de 9,7 años) (Alladi et al., 2007).

Enfermedad de Alzheimer-logopénica y afasia primaria progresiva mixta

Características clínicas

La afasia es muy común en la enfermedad de Alzheimer típica, pero en raros casos puede ser la principal o única característica clínica. El rasgo clínico principal de esta enfermedad es un déficit en la nomenclatura de respuesta y de confrontación, con un conocimiento semántico preservado. Esto puede ser a menudo sutil en la presentación, ya que los pacientes se dan cuenta del problema pronto, frustrados por las pausas en su discurso cuando se encuentran buscando palabras a tientas. Los criterios de diagnóstico de la afasia primaria progresiva con variante logopénica son la presencia de una recuperación de una sola palabra tanto en el habla espontánea como en la denominación, junto con una repetición alterada de oraciones y frases de manera dependiente de la longitud, así como tres de los siguientes: errores fonológicos, comprensión de una sola palabra y conocimiento del objeto conservados, habla motora conservada y ausencia de agramatismo. Estas características apoyan fuertemente la patología de Alzheimer que involucra el lóbulo parietal izquierdo (Gorno-Tempini et al., 2004). En los últimos años, se ha sugerido que estos criterios de diagnóstico son demasiado estrechos. Hay pruebas convergentes de que cualquier afasia primaria progresiva que no cumpla los criterios diagnósticos de la SD o de la afasia progresiva no fluida (es decir, una afasia mixta) también es probable que represente una patología de Alzheimer en el lóbulo parietal izquierdo, especialmente si hay anomia o amnesia de confrontación.

Enfermedad de Alzheimer: variante conductual/disejecutiva (“frontal”)

Características clínicas

Puede ser muy difícil distinguir clínicamente entre una variante de la enfermedad de Alzheimer con rasgos conductuales o disejecutivos prominentes y la variante conductual de la demencia frontotemporal (DFTB). Las presentaciones pueden ser muy similares (véase la viñeta y las características clínicas de la bvFTD a continuación). El síndrome clínico refleja la distribución de la pérdida neuronal, más que su etiología, con distintos patrones de atrofia regional que se encuentran en los síndromes caracterizados por desinhibición, apatía o comportamientos motores aberrantes (Rosen et al., 2005). En común con las variantes típicas de la enfermedad de Alzheimer, la carga de atrofia sigue estando en las regiones temporoparietales, por lo que el término “enfermedad de Alzheimer frontal” ha caído en desgracia en los últimos años (Ossenkoppele et al., 2015a). La presencia de un deterioro significativo de la memoria episódica no es prueba suficiente de que se trate de una demencia de tipo Alzheimer, ya que actualmente existen pruebas convergentes de la afectación de la memoria en una proporción significativa de la EFTb, pero debería incitar al clínico a considerar una investigación más detallada con una evaluación neuropsicológica, de neuroimagen y/o neuropatológica (Larner, 2006). Aunque se puede hacer una conjetura sobre la etiología probable, hay que tener en cuenta que sin confirmación patológica o de biomarcadores, al menos el 5-10% de los casos aparentemente típicos se clasifican erróneamente.

Tratamiento

Aunque los inhibidores de la colinesterasa tienen cierta eficacia en el manejo de las manifestaciones neuropsiquiátricas de la enfermedad de Alzheimer, se ha informado que empeoran los síntomas conductuales en la demencia frontotemporal. Del mismo modo, mientras que la memantina tuvo informes anecdóticos iniciales prometedores sobre su eficacia en la DFTB (Swanberg, 2007), dos ECA resultaron negativos). Dadas las dificultades prácticas para distinguir estos dos síndromes, se debe emplear la circunspección y la evaluación cuidadosa de la respuesta en la prescripción.

Las estrategias para el manejo de la DFTB se discuten en la siguiente sección.

Demencia frontotemporal – variante conductual

Características clínicas

Los criterios diagnósticos más recientes permiten el diagnóstico de un “posible” TFGV sobre bases clínicas en presencia de tres de las siguientes seis características: desinhibición, apatía, pérdida de empatía, conductas perseverativas, hiperoralidad (un exceso de golosinas) y perfil neuropsicológico disejecutivo (Rascovsky et al., 2011). El nivel de certeza aumenta a “probable” en presencia de discapacidad funcional y neuroimagen característica, mientras que el diagnóstico “definitivo” requiere una confirmación histopatológica o una mutación patogénica. Es especialmente importante evaluar la progresión de los síntomas y los cambios en las neuroimágenes, ya que una proporción significativa de casos diagnosticados únicamente por las características clínicas no progresan en términos de síndrome clínico o atrofia. No está claro si estos casos representan una enfermedad neuropsiquiátrica atípica de inicio tardío (Belin et al., 2015) o la exacerbación de rasgos de personalidad de toda la vida debido al envejecimiento normal. Cuando se establece la progresión, estos criterios tienen una sensibilidad del 72-95% y una especificidad del 82-95% (Harris et al., 2013), siendo la mayoría de las clasificaciones erróneas con patología frontal tipo Alzheimer, como ya se ha comentado.

Con el tiempo, la evolución del síndrome para incluir déficits semánticos es común, lo que refleja una etiología compartida con la DS. Una proporción de pacientes con bvFTD acabará desarrollando una parálisis supranuclear progresiva (PSP) (Kaat et al., 2007) o, como en este caso, una enfermedad neuronal motora.

Etiología

El síndrome clínico de la FTD representa varios patrones histopatológicos de degeneración lobar frontotemporal (FTLD) (un término más amplio que engloba la demencia frontotemporal, la PSP y el síndrome corticobasal (CBS) debido a sus características neuropatológicas superpuestas). Entre el 40% y el 50% de los casos presentan inclusiones de la proteína de unión a microtúbulos tau (Mackenzie et al., 2010) con tres o cuatro repeticiones de unión a microtúbulos (Cairns et al., 2007). Aproximadamente el 40-50% de los casos tienen inclusiones de TDP-43 (proteína de unión al ADN TAR de 43 kDa) (Piguet et al., 2011) y el 5% inclusiones de FUS (fusionada en el sarcoma) (Seelaar et al., 2010a). Ambas proteínas están implicadas en el procesamiento del ARN, pero aún se desconocen sus mecanismos patogénicos. El 5% restante de los casos con fenotipo y distribución típicos de pérdida neuronal (y sin patología de tipo Alzheimer o cuerpos de Lewy) son negativos para tau, TDP-43 y FUS, lo que sugiere un mecanismo patogénico aún desconocido (Mackenzie et al., 2008).

La bvFTD es altamente heredable, y hasta el 50% de los pacientes tienen antecedentes familiares del trastorno (una proporción mucho mayor que la de otros síndromes de FTD, que generalmente no son hereditarios) (Rosso et al., 2003). Se puede demostrar la existencia de un único gen causante en aproximadamente la mitad de estos casos, y la proporción aumenta en los patrones de herencia autosómica dominante con múltiples miembros de la familia afectados (Rohrer et al., 2009). Ahora es posible analizar la mayoría de las mutaciones exónicas comunes en un único chip; MAPT y GRN representan cada uno el 5-11% de la demencia frontotemporal, mientras que TARDBP, FUS, TBK1, CHMP2B, VCP, SQSTM1, UBQLN1, y hnRMP1a representan progresivamente menos casos y tienden a estar asociados con características clínicas adicionales. Al menos tan común como cualquiera de ellas es una expansión de repetición de hexanucleótidos en el intrón C9ORF72. Esto debe probarse por separado y se sugiere particularmente por la presencia de la enfermedad de la neurona motora o características psiquiátricas prominentes en el probando o en los miembros de la familia. Aunque la C9ORF72 tiene una herencia autosómica dominante, es de penetración incompleta y se manifiesta de forma diferente dentro de una familia como enfermedad de la neurona motora, trastornos psiquiátricos y bvFTD, solos o en combinación. En la viñeta, la combinación de bvFTD, enfermedad de la neurona motora y delirios sugeriría fuertemente C9ORF72, incluso en ausencia de antecedentes familiares.

Tratamiento

Como se ha comentado en la variante de la enfermedad de Alzheimer-conductual/disejecutiva (“frontal”), los inhibidores de la colinesterasa o la memantina no tienen ningún papel en la CFTb.

La única medicación para la que se ha demostrado un beneficio significativo para los síntomas conductuales de la EFTb es la trazodona (Lebert et al., 2004), de la que a menudo se puede obtener un beneficio sostenido (Lebert, 2006). Estos beneficios no siempre se observan, y la decisión de continuar con esta medicación debe ser tomada por el prescriptor basándose en una evaluación exhaustiva de la experiencia tanto del paciente como del cuidador.

La piedra angular del tratamiento es social. Los comportamientos anormales pueden ser un reto, especialmente para los cuidadores. Es importante considerar si algún grupo de interés de la comunidad se beneficiaría de conocer el diagnóstico, y sugerirlo a los pacientes y sus familias. A menudo es conveniente que las familias informen a los servicios locales de orden público y a los comercios que visitan con frecuencia.

Conducir puede ser un tema particularmente espinoso: los pacientes con DFTB, más que cualquier otro grupo en la clínica de la demencia, carecen de la percepción de sus síntomas y de los problemas que causan en el juicio. Mientras que la práctica habitual en el Reino Unido es decir a los pacientes que deben informar a la DVLA de su diagnóstico, en el caso de la bvFTD, a menudo es necesario desaconsejar firmemente la conducción e informar directamente a la Agencia de Licencias de Conducción y Vehículos (DVLA) de este consejo. Los familiares pueden ser una guía útil sobre la necesidad de tomar esta medida.

La hiperoralidad y los cambios en la dieta suelen ser un problema importante. Comer en exceso puede representar un simple comportamiento de utilización, en cuyo caso puede abordarse con bastante facilidad mediante la compra selectiva y el cierre de los armarios. Sin embargo, en algunos individuos, la obtención de alimentos dulces se convierte en un comportamiento dirigido a un objetivo general y el aumento de peso puede ser espectacular. Las intervenciones sociales suelen ser insuficientes en estos casos, y se requiere una intervención farmacológica. La diabetes es a menudo comórbida, y la metformina puede ser un supresor útil del apetito. Del mismo modo, si hay mioclonías, temblores o convulsiones, el topiramato puede ser una opción adecuada para reducir el aumento de peso. Las dietas limitadas o repetitivas pueden ser igualmente perjudiciales y, en estos casos, deben abordarse las posibles deficiencias vitamínicas, no sea que una dieta de galletas y bebidas gaseosas provoque escorbuto.

Epidemiología

La bvFTD tiene una edad de aparición significativamente más temprana que los otros trastornos del espectro de la FTLD (Coyle-Gilchrist et al., 2016), y la mayoría de los casos, tanto genéticos como esporádicos, se presentan antes de los 65 años (el pico de incidencia en el conjunto de la FTLD se sitúa entre los 65 y los 80 años). La incidencia de la FTLD en el Reino Unido es de aproximadamente 1,6/100.000 personas-año, y la bvFTD representa aproximadamente una cuarta parte de estos casos (la SD y la nfvPPA juntas representan otra cuarta parte, y la otra mitad son CBS o PSP). Cuando se ajusta para tener en cuenta la mayor esperanza de vida de las mujeres, no hay un sesgo de género significativo en la bvFTD o en la FTLD en su conjunto.

Pronóstico

La supervivencia media desde la aparición de los síntomas es de aproximadamente 8 años. El síndrome clínico evoluciona significativamente a lo largo de este periodo, ya que la hiperactividad, la inadecuación social y la hipersexualidad, que pueden ser tan angustiosas al principio de la enfermedad, suelen dar paso a un síndrome de apatía y deterioro semántico después de los primeros años. Esto debería reconocerse mediante un tratamiento dinámico de los síntomas, dando la misma prioridad al cese de los medicamentos que ya no son necesarios y a las intervenciones proactivas.

Demencia frontotemporal-demencia semántica

Características clínicas

El SD es un síndrome estereotipado de pérdida progresiva del conocimiento semántico asociado (véase qué es, su concepto jurídico; y también su definición como “associate” en derecho anglo-sajón, en inglés) a la atrofia del lóbulo temporal izquierdo (Basso et al., 1988; Hodges et al., 1992; Snowden et al., 1989; Warrington, 1975). A menudo se clasifica junto con las otras afasias neurodegenerativas (nfvPPA y enfermedad de Alzheimer logopénica), ya que el habla fluida y sin contenido es un síntoma principal. Sin embargo, esto es consecuencia de una pérdida más amplia del conocimiento semántico de los objetos. La mejor manera de conceptualizarlo es con un ejemplo: si a un paciente con enfermedad de Alzheimer logopénica se le presenta un modelo de león, puede que no sea capaz de decir que es un león (mostrando anomia), pero sería capaz de dar detalles semánticos sobre los leones, por ejemplo, que son peligrosos y viven en África. Un paciente con SD podría carecer igualmente de la palabra “león”, pero en este caso, también carecería de todo conocimiento sobre los leones. Por lo tanto, aunque efectivamente tienen agnosia para las palabras, este déficit amodal se extiende a todos los dominios semánticos y no es principalmente una afasia.

De hecho, es posible que un paciente con SD te diga que lo que está mirando es un gato y que tiene uno en casa. Esto refleja el mecanismo postulado para la memoria semántica, según el cual el conocimiento sobre los objetos se almacena como una “plantilla” comúnmente observada, con banderas diferenciadoras específicas. Por ejemplo, un elefante podría almacenarse como un cuadrúpedo grande comúnmente observado, como un caballo, con las banderas adicionales “tiene trompa”, “vive en África o Asia”, “tiene grandes orejas”, “es muy grande”, etc. (Snowden et al., 2001). Esto puede observarse clínicamente pidiendo a los pacientes con DS que dibujen animales con rasgos distintivos. Cuanto más singular sea el rasgo, más probable es que se omita, por ejemplo, un paciente con SD podría dibujar un elefante sin trompa, un camello sin joroba o un pato con cuatro patas (Bozeat et al., 2003).

Los rasgos de comportamiento son comunes, especialmente en las fases posteriores de la enfermedad, cuando el lóbulo temporal derecho se ve afectado. Estos rasgos se solapan con los de la CFTb, pero es más probable que incluyan comportamientos compulsivos y repetitivos y desinhibición que apatía y alimentación indiscriminada, lo que refleja un predominio temporal, más que frontal, de la atrofia. El síndrome de atrofia temporal predominante en el lado derecho está dominado por este fenotipo conductual, a menudo en combinación con la prosopagnosia (pérdida del conocimiento semántico de las personas conocidas) (Evans et al., 1995). Del mismo modo, a medida que la atrofia del lóbulo temporal se vuelve bilateral, a menudo se desarrolla un fenotipo adicional de DS.

En general, puede haber una sorprendente preservación de la capacidad fuera de los dominios semántico y conductual. No es raro que un paciente demuestre una pérdida catastrófica del conocimiento de los objetos, pero que conserve habilidades procedimentales complejas y la capacidad de navegación. Los esquemas pueden estar bien conservados, pero a veces se rompen con la sustitución de objetos, por ejemplo, preparar una taza de té de forma competente, pero luego poner la leche en el armario y las bolsas de té en la nevera.

Etiología

La DS se asocia casi siempre a una histopatología relacionada con el TDP-43 que afecta a los lóbulos temporales, con un predominio del lado izquierdo. A diferencia de la DFTB, no muestra una heredabilidad significativa y, de hecho, se sabe que al menos tres pacientes han tenido DS y un gemelo monocigótico no afectado (comunicación personal de la profesora Karalyn Patterson).

Demencia frontotemporal- variante no fluida afasia primaria progresiva

Características clínicas

La APPnf, antes conocida como afasia progresiva no fluida (APNF), es una afasia neurodegenerativa de inicio en la edad adulta que se caracteriza por apraxia del habla y/o agramatismo (Gorno-Tempini et al., 2011). Es importante que los pacientes no tengan dificultades para encontrar palabras (anomia) en las primeras etapas de la enfermedad; si esto está presente, se debe hacer un diagnóstico de afasia primaria progresiva mixta y la neuropatología subyacente es casi siempre de tipo Alzheimer (Sajjadi et al., 2012b, 2014). La repetición de oraciones está deteriorada cuando se requiere agilidad articulatoria o la estructura gramatical es compleja. Los déficits semánticos no deberían estar presentes en la fase inicial de la enfermedad, pero estos y/o los rasgos de comportamiento pueden evolucionar más tarde. La confusión sí/no es un rasgo común en las fases relativamente tempranas de la enfermedad, y la amplitud de los dígitos puede acortarse notablemente debido a la alteración del bucle fonológico (Baddeley y Hitch, 1974). Los cambios en las neuroimágenes pueden ser muy sutiles en las primeras etapas de la enfermedad, y a menudo parecen normales en un solo sujeto, pero la atrofia predominante se encuentra en el lóbulo frontal izquierdo.

Aunque la nfvPPA suele considerarse una afasia expresiva, el equivalente neurodegenerativo del síndrome de Broca, los pacientes también se quejan con frecuencia de que percibir el habla les supone un esfuerzo, incluso en entornos auditivos óptimos. Muchos han buscado audífonos pero se les ha dicho que no tienen un déficit periférico. Se cree que esto refleja un doble impacto en el procesamiento auditivo, con deficiencias en el procesamiento auditivo básico agravadas por el daño en las regiones frontales, lo que hace que las predicciones “rellenen” el discurso poco claro (Cope et al., 2017).

Los criterios de diagnóstico requieren la presencia de una sola de las apraxias del habla y del agramatismo. Esto ha llevado a algunos autores a proponer que la APPNF se subdivida clínicamente en una variante agramática (APPNF) y una variante apráxica (apraxia primaria progresiva del habla-APP). La justificación de esta división ha sido la observación de que aquellos que presentan PPAOS son más propensos a desarrollar un síndrome motor consistente con PSP o CBS más tarde en su enfermedad (Josephs et al., 2005) y tienen un diagnóstico neuropatológico de tau, en lugar de la patología TDP-43 (Josephs et al., 2006a). Esta subdivisión no ha obtenido una aceptación generalizada por varias razones:

• Existe un claro espectro en la nfvPPA, con algunos pacientes que muestran una apraxia predominante del habla y otros que tienen marcadas dificultades con la gramática expresiva y receptiva, pero todos los pacientes muestran déficits en ambos dominios en pruebas cuidadosas.
• Menos de la mitad de los pacientes con PPAOS desarrollarán un trastorno del movimiento, e incluso si esto ocurre, esta transformación a menudo emerge 5 o más años después de la enfermedad. Del mismo modo, los trastornos del movimiento a veces se producen más tarde en la enfermedad de los que presentan agramatismo.
• Aunque existe una tendencia estadística a que el tipo de síntoma al inicio prediga la progresión y la patología, incluso en presencia de un trastorno del movimiento, se ha observado una patología predominante de TDP-43, en ausencia de Tau.
• Aunque existen diferencias en los patrones de atrofia entre PPAOS y agPPA a nivel de grupo (Josephs et al., 2013), estas son relativamente sutiles. Los cambios en el grosor cortical en el giro frontal inferior se correlacionan con el procesamiento gramatical, mientras que los del surco frontal inferior se correlacionan con la fluidez (Rogalski et al., 2011). Se trata de regiones vecinas, y las diferencias son ciertamente menos marcadas que las existentes entre PPAOS y PSP.
• El nfvPPA ya es un síndrome muy raro, y una mayor subdivisión dificultaría la educación de los clínicos y la investigación significativa.

Etiología

El síndrome de nfvPPA predice la atrofia centrada en el lóbulo frontal izquierdo, pero no la naturaleza de la patología causante. La mayoría de los casos representan tauopatías, pero una minoría significativa tiene enfermedad relacionada con el TDP-43. Las series neuropatológicas varían notablemente (del 0% al 40%) en la proporción de nfvPPA que presentan neuropatología de Alzheimer. Esto probablemente representa diferencias en la práctica diagnóstica local, tal vez en términos de la rigurosidad con la que los pacientes anómicos son excluidos del diagnóstico de nfvPPA.

Tratamiento y Pronóstico

Los pacientes con nfvPPA están intensamente frustrados por sus síntomas y se presentan en una fase temprana del curso de la enfermedad (Coyle-Gilchrist et al., 2016). La piedra angular de la terapia es la explicación de los síntomas y el manejo práctico de la afasia; no hay papel para los medicamentos, a menos que surjan características motoras o conductuales adicionales más adelante en la enfermedad. A menudo es fructífero abordar la APNFV de la misma manera que la afasia de Broca, con la provisión de ayudas a la comunicación y tarjetas explicativas. A algunos pacientes les resulta incluso más sencillo decir a los tenderos y conocidos que han sufrido un ictus, ya que esto resume sus problemas más rápidamente que una explicación de una neurodegeneración inusual. La logopedia puede ser útil para enseñar estrategias que eviten palabras con una articulación difícil o frases con una gramática ambigua, pero los intentos de rehabilitación rara vez son fructíferos.

Basado en la experiencia de varios autores, mis opiniones, perspectivas y recomendaciones se expresarán a continuación (o en otros lugares de esta plataforma, respecto a las características en 2026 o antes, y el futuro de esta cuestión):

La confusión sí/no puede ser un reto y una perplejidad para los cuidadores y debe ser reconocida y explicada explícitamente. Entre las estrategias para abordar este problema se incluye pedir a los pacientes que incluyan un gesto, además de una respuesta verbal (por ejemplo, levantar el pulgar y decir “sí” a la vez), para que la discordancia pueda reconocerse más fácilmente, y se puede formar a los cuidadores para que presenten opciones no binarias.

La supervivencia desde la aparición de los síntomas es de una media de 9 años (similar a la de la fibrosis quística), pero como los síntomas son molestos, la presentación suele ser más temprana. La edad de inicio también es mayor que en la fibrosis quística, con tasas máximas observadas entre los 65 y los 80 años (Coyle-Gilchrist et al., 2016). Incluso cuando los pacientes se presentan a una edad temprana, rara vez se encuentra una causa genética; mientras que los pacientes con mutaciones en el GRN suelen tener un habla no fluida, también tienen anomia y problemas de comprensión de una sola palabra, lo que no es consistente con un diagnóstico de nfvPPA (Rohrer et al., 2010).

Trastorno cognitivo vascular

Características clínicas

El trastorno cognitivo vascular (TCV) se refiere a un grupo heterogéneo de trastornos en los que el deterioro cognitivo progresivo es atribuible a la patología cerebrovascular. El término DCV se ha propuesto para englobar una gama de severidades (desde el DCL vascular hasta la demencia vascular) y diversas etiologías subyacentes. Los criterios de diagnóstico varían considerablemente, lo que refleja la heterogeneidad del trastorno. Los más específicos son los criterios NINDS-AIREN (Erkinjuntti, 1994), que son los preferidos en los entornos de investigación (Román et al., 1993). Recientemente, el DSM-5 adoptó criterios más pragmáticos, por ejemplo, eliminando el deterioro de la memoria como característica obligatoria para el diagnóstico de trastorno neurocognitivo mayor por enfermedad vascular (American Psychiatric Association, 2013).

La enfermedad subcortical de pequeños vasos (SSVD) suele presentarse con un inicio insidioso de deterioro de la atención, ralentización cognitiva, apatía y un síndrome disejecutivo, más que con déficits corticales focales en la memoria, el lenguaje o la función visoespacial (Looi y Sachdev, 1999). De hecho, la memoria puede ser normal en la SSVD o, en contraste con la enfermedad de Alzheimer, caracterizarse por una recuperación de la información deteriorada, con una retención preservada. Junto con el deterioro cognitivo, puede ser evidente una serie de características motoras, como la marcha dispraxica y el parkinsonismo (Buchman et al., 2013).

Históricamente, la DCV se ha caracterizado por tener una progresión “escalonada”; sin embargo, la experiencia clínica sugiere que esto es relativamente raro (Cosentino et al., 2004). La depresión y la apatía se observan con más frecuencia en la DCV que en la enfermedad de Alzheimer, pero los delirios y las alucinaciones son menos comunes.

El diagnóstico se basa en un cuadro clínico consistente, acompañado de suficiente patología cerebrovascular en las imágenes cerebrales para explicar el deterioro cognitivo. Sin embargo, no hay consenso sobre la carga de enfermedad cerebrovascular visible en las imágenes cerebrales que se requiere para producir demencia. Aunque algunos autores han propuesto un umbral mínimo del 25% del total de la materia blanca afectada (Price et al., 2005), en general, las lesiones de la materia blanca deben ser extensas y confluentes (Sachdev et al., 2014). Las microhemorragias no predicen sólidamente el deterioro cognitivo (Patel et al., 2013). La atrofia cerebral, el recuento de infartos lacunares y las alteraciones de la conectividad de la red, medidas por DTI, están más estrechamente correlacionadas con la disfunción cognitiva (Lawrence et al., 2013, Tuladhar et al., 2016), pero aún no se han operacionalizado en criterios de diagnóstico clínico. La localización de los infartos lacunares también es importante, asociándose a la demencia las lesiones talámicas bilaterales y los infartos en los ganglios basales, la cabeza caudada y el genu inferior de la cápsula anterior (Jellinger, 2013; Van der Werf et al., 2003).

Etiología

La causa más común de la DCV es la SSVD (Pantoni, 2010). Esto produce una serie de cambios neuropatológicos, sobre todo infartos lacunares, leucoaraiosis y microhemorragias en las estructuras blancas y grises profundas. El otro subtipo principal de DCV es la demencia post-accidente cerebrovascular. La tasa de demencia posterior al ictus varía mucho según los estudios, pero en líneas generales afecta al 15-30% de los pacientes tras un ictus isquémico, y el fenotipo exacto depende de la localización del infarto. Otro 20-25% de los pacientes con ictus desarrollan demencia después de un retraso. Datos similares se observan en el caso del ictus hemorrágico (Biffi et al., 2016). Estos resultados podrían reflejar la contribución del ictus a la reducción de la reserva cognitiva frente a la neurodegeneración, o los factores de riesgo compartidos entre el ictus y la enfermedad de Alzheimer, como la hipertensión (Gorelick, 2004) y la angiopatía amiloide cerebral (Ellis et al., 1996). Una proporción significativa de pacientes con demencia post-accidente cerebrovascular tienen evidencia de neuroimagen de depósito amiloide cerebral (Mok et al., 2010).

La gran mayoría de las DCV son esporádicas. Los principales factores de riesgo son el envejecimiento, la fibrilación auricular, la hipertensión, la diabetes mellitus y la hiperlipidemia (Gorelick et al., 2011). Algunos de estos factores de riesgo son específicos del subtipo, por ejemplo, la hiperlipidemia se ha asociado (véase qué es, su concepto jurídico; y también su definición como “associate” en derecho anglo-sajón, en inglés) con una carga reducida de hiperintensidades de la sustancia blanca en pacientes con ictus, lo que sugiere que no conduce a la enfermedad de los vasos pequeños, a pesar de su asociación con la aterosclerosis de los vasos grandes. También es incierto el grado en que la modulación de los factores de riesgo vascular puede prevenir la DCV. En un estudio de varios miles de pacientes con ictus lacunar, la reducción intensiva de la presión arterial y/o la terapia antiplaquetaria dual durante una mediana de 3 años no mejoró los resultados cognitivos (Pearce et al., 2014).

Las causas más raras de DCV incluyen la vasculitis cerebral y las vasculopatías cerebrales, como se observa en el lupus cerebral, el síndrome antifosfolípido o la enfermedad de células falciformes. Una pequeña proporción de DCV se debe a mutaciones monogénicas, la más común de las cuales es la arteriopatía cerebral autosómica dominante con infartos subcorticales y leucoencefalopatía (CADASIL) (Chabriat et al., 2009), que se analiza por separado en la siguiente sección y está causada por mutaciones en el gen NOTCH3 (Joutel et al., 1996). Otras causas genéticas de la DCV son la arteriopatía cerebral autosómica recesiva con infartos subcorticales y leucoencefalopatía (CARASIL), la vasculopatía retiniana con leucodistrofia cerebral (RVCL), las mutaciones COL4A1, las citopatías mitocondriales y el pseudoxantoma elástico (Yamamoto et al., 2011).

Tratamiento

Los ensayos clínicos de los inhibidores de la colinesterasa y la memantina en la DCV han demostrado, en el mejor de los casos, mejoras marginales en los resultados cognitivos y funcionales (por ejemplo, Birks et al., 2013), y actualmente no se recomienda el uso de estos fármacos en el Reino Unido.

Epidemiología

La prevalencia de la demencia vascular es difícil de determinar porque no existe una definición universalmente acordada. Las cohortes neuropatológicas están limitadas por el sesgo de remisión, pero una gran serie sugirió que entre el 10 y el 15% de los casos de demencia se deben a una enfermedad vascular pura en todos los grupos de edad mayores de 60 años, mientras que la enfermedad mixta de Alzheimer y la enfermedad vascular representan otro 5% en el grupo de edad de 60 a 69 años, aumentando al 30% del total en el grupo de edad de 90 años o más (Jellinger, 2013).

Pronóstico

Hay algunas pruebas de que el deterioro funcional en la DCV es más lento que en la EA (Gill et al., 2013). No hay consenso sobre si la esperanza de vida en la DCV es similar o peor que la de la EA, estando entre 3 y 5 años (Kua et al., 2014; Wolfson et al., 2001).

Arteriopatía cerebral autosómica dominante con infartos subcorticales y leucoencefalopatía (CADASIL)

Características clínicas

El síndrome clínico de CADASIL consiste típicamente en migraña con aura en la vida adulta joven, AIT y accidente cerebrovascular lacunar en la edad media temprana, y DCV a partir de la edad media tardía. La inmensa mayoría de los portadores presentan deficiencias detectables en la atención y la función ejecutiva a la edad de 50 años (Buffon et al., 2006), y dos tercios de los pacientes presentan demencia a la edad de 65 años (Choi, 2010). Los síntomas psiquiátricos son comunes en CADASIL. En una serie, más del 40% de los pacientes con CADASIL habían recibido tratamiento para la depresión, que era la mayor influencia en la calidad de vida (Brookes et al., 2013). La apatía se observa en el 40% de los pacientes (Reyes et al., 2009).

Epidemiología y Etiología

CADASIL es la forma genética más común de DCV. Está causada por mutaciones autosómicas dominantes en el gen NOTCH3. La prevalencia de la mutación en el oeste de Escocia se estima en 10,7 por 100.000, y la prevalencia de la enfermedad en 4,6 por 100.000 (Moreton et al., 2014). NOTCH3 solo se expresa en las células del músculo liso vascular; las mutaciones patogénicas causan daños en las arteriolas cerebrales, produciendo isquemia subcortical que, en la RM, se manifiesta como hiperintensidades de la sustancia blanca e infartos lacunares.

Tratamiento y Pronóstico

No existe un tratamiento específico para CADASIL más allá de la prevención secundaria y terciaria del ictus. El tabaquismo aumenta especialmente el riesgo de ictus y debe desaconsejarse (Chabriat et al., 2016). La esperanza de vida es reducida, con una edad media de muerte de 70 años para las mujeres y 64 años para los hombres (Opherk et al., 2004).

Revisor de hechos: Brian

Recursos

Véase También

Biología, biotecnología, Ciencia, Ciencias biológicas, Ciencias naturales y aplicadas, Destacado, Enfermedades, Neuropsiquiatría,
Lesiones cerebrales traumáticas
Infecciones del sistema nervioso central
Tumores
Trastornos inflamatorios
Trastornos autoinmunes
Trastornos desmielinizantes
Trastornos mitocondriales
Trastornos relacionados con el alcohol
Efectos secundarios de los medicamentos
Efectos de las toxinas
Apnea obstructiva del sueño
Deficiencias nutricionales
Delirio

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