Enfermedades Genéticas Humanas

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La enfermedad genética humana es una de las enfermedades y trastornos causados por mutaciones en uno o más genes.

Con la creciente capacidad de controlar las enfermedades infecciosas y nutricionales en los países desarrollados, se ha llegado a la conclusión de que las enfermedades genéticas son una de las principales causas de discapacidad, muerte y tragedia humana. De hecho, es rara la familia que está completamente libre de cualquier trastorno genético conocido. Se han identificado muchos miles de trastornos genéticos diferentes con síntomas clínicos definidos. Del 3 al 6% de los recién nacidos con un defecto congénito reconocido, al menos la mitad tienen una contribución predominantemente genética. Además, los defectos genéticos son la principal causa conocida de pérdida de embarazos en los países desarrollados, y casi la mitad de los abortos espontáneos (abortos involuntarios) implican un feto cromosómicamente anormal. Alrededor del 30% de toda la mortalidad infantil postnatal en los países desarrollados se debe a enfermedades genéticas; el 30% de los ingresos hospitalarios pediátricos y el 10% de los adultos pueden atribuirse a una causa predominantemente genética. Por último, los investigadores médicos estiman que los defectos genéticos -aunque sean menores- están presentes en al menos el 10% de todos los adultos.

Una Conclusión

Por lo tanto, no se trata de eventos raros.

Un defecto congénito es cualquier anormalidad bioquímica, funcional o estructural que se origina antes o poco después del nacimiento. Hay que destacar que no todos los defectos congénitos tienen la misma base, e incluso es posible que defectos aparentemente idénticos en distintos individuos reflejen causas subyacentes diferentes. Aunque las bases genéticas y bioquímicas de la mayoría de los defectos reconocidos siguen siendo inciertas, es evidente que muchos de estos trastornos son el resultado de una combinación de factores genéticos y ambientales.

Nota: Para una explicación completa de la genética mendeliana y no mendeliana, la mutación y la regulación genéticas, y otros principios subyacentes a las enfermedades genéticas, véase el texto sobre la herencia genética. La genética del desarrollo de los tumores, explicada brevemente en este artículo, se trata en profundidad en el texto sobre el cáncer.

Clases de enfermedades genéticas

La mayoría de los defectos genéticos humanos pueden clasificarse como resultado de causas cromosómicas, mendelianas de un solo gen, no mendelianas de un solo gen o multifactoriales. A continuación se analiza brevemente cada una de estas categorías.

Enfermedades causadas por aberraciones cromosómicas

Aproximadamente 1 de cada 150 recién nacidos vivos presenta una anomalía cromosómica detectable. Sin embargo, incluso esta elevada incidencia representa sólo una pequeña fracción de las mutaciones cromosómicas, ya que la gran mayoría son letales y provocan la muerte prenatal o la mortinatalidad. De hecho, se calcula que el 50 por ciento de los abortos espontáneos del primer trimestre y el 20 por ciento de los del segundo tienen que ver con un feto cromosómicamente anormal.

Las alteraciones cromosómicas pueden agruparse en tres categorías principales: (1) las que implican anomalías numéricas de los autosomas, (2) las que implican anomalías estructurales de los autosomas y (3) las que implican a los cromosomas sexuales.

Detalles

Los autosomas son los 22 conjuntos de cromosomas que se encuentran en todas las células humanas normales. Se denominan numéricamente (por ejemplo, cromosoma 1, cromosoma 2) según un orden de clasificación tradicional basado en el tamaño, la forma y otras propiedades. Los cromosomas sexuales constituyen el 23º par de cromosomas en todas las células humanas normales y se presentan en dos formas, denominadas X e Y.Entre las Líneas En los seres humanos y en muchos otros animales, es la constitución de los cromosomas sexuales la que determina el sexo del individuo, de manera que XX da lugar a una hembra y XY a un macho.

Anomalías numéricas

Se cree que las anomalías numéricas, que afectan a los autosomas o a los cromosomas sexuales, son generalmente el resultado de la no disyunción meiótica -es decir, la división desigual de los cromosomas entre las células hijas- que puede producirse durante la formación de los gametos maternos o paternos. La no disyunción meiótica da lugar a óvulos o espermatozoides con cromosomas adicionales o ausentes. Aunque la base bioquímica de las anomalías cromosómicas numéricas sigue siendo desconocida, la edad materna influye claramente, de modo que las mujeres mayores tienen un riesgo significativamente mayor de concebir y dar a luz a un niño con anomalías cromosómicas. El riesgo aumenta con la edad de forma casi exponencial, especialmente a partir de los 35 años, de modo que una mujer embarazada de 45 años o más tiene entre 1 de cada 20 y 1 de cada 50 posibilidades de que su hijo tenga trisomía 21 (síndrome de Down), mientras que el riesgo es de sólo 1 de cada 400 para una mujer de 35 años y de menos de 1 de cada 1.000 para una mujer menor de 30 años. No existe un efecto claro de la edad paterna sobre las anomalías cromosómicas numéricas.

Aunque el síndrome de Down es probablemente la más conocida y más comúnmente observada de las trisomías autosómicas, ya que se encuentra en aproximadamente 1 de cada 800 nacidos vivos, tanto la trisomía 13 como la trisomía 18 también se observan en la población, aunque con tasas muy reducidas (1 de cada 10.000 nacidos vivos y 1 de cada 6.000 nacidos vivos, respectivamente). No obstante, la gran mayoría de las concepciones con trisomía para cualquiera de estos tres autosomas se pierden por aborto espontáneo, al igual que todas las concepciones con trisomía para cualquiera de los otros autosomas. Del mismo modo, la monosomía para cualquiera de los autosomas es letal en el útero y, por tanto, no se observa en la población. Dado que las anomalías cromosómicas numéricas suelen ser el resultado de eventos meióticos independientes, los padres que tienen un embarazo con una anomalía cromosómica numérica no suelen tener un riesgo notablemente mayor que la población general de repetir la experiencia. No obstante, se suele citar un pequeño aumento del riesgo en estas parejas para tener en cuenta situaciones inusuales, como las translocaciones cromosómicas o el mosaicismo gonadal, que se describen a continuación.

Anomalías estructurales

Las anomalías estructurales de los autosomas son aún más frecuentes en la población que las anomalías numéricas e incluyen translocaciones de grandes trozos de cromosomas, así como deleciones, inserciones o reordenamientos más pequeños. De hecho, alrededor del 5 por ciento de todos los casos de síndrome de Down no son consecuencia de la trisomía 21 clásica, sino de la presencia de un exceso de material del cromosoma 21 unido al extremo de otro cromosoma como resultado de un evento de translocación. Si están equilibradas, las anomalías cromosómicas estructurales pueden ser compatibles con un fenotipo normal, aunque las anomalías estructurales cromosómicas desequilibradas pueden ser tan devastadoras como las numéricas. Además, dado que muchas anomalías estructurales se heredan de un progenitor que es portador equilibrado, las parejas que tienen un embarazo con una anomalía cromosómica estructural suelen tener un riesgo significativamente mayor que la población general de repetir la experiencia. Evidentemente, la probabilidad de que se repita dependerá de que uno de los progenitores presente una forma equilibrada de la anomalía estructural.

Enfermedades asociadas a la herencia mendeliana de un solo gen

El término mendeliano se utiliza a menudo para denotar patrones de herencia genética similares a los descritos para los rasgos del guisante de jardín por Gregor Mendel en la década de 1860. Los trastornos asociados a la herencia mendeliana de un solo gen suelen clasificarse como autosómicos dominantes, autosómicos recesivos o ligados al sexo. Cada categoría se describe brevemente en esta sección. Para una explicación completa de la genética mendeliana y de los conceptos de dominancia y recesividad, véase el artículo sobre la herencia.

Enfermedades asociadas a la herencia monogénica no mendeliana

Aunque los trastornos resultantes de los defectos de un solo gen que demuestran una herencia mendeliana son quizás mejor comprendidos, ahora está claro que un número significativo de enfermedades de un solo gen también muestran patrones de herencia claramente no mendelianos. Entre ellas se encuentran los trastornos resultantes de expansiones de tripletes dentro o cerca de genes específicos (por ejemplo, la enfermedad de Huntington y el síndrome de X frágil); una serie de trastornos neurodegenerativos, como la neuropatía óptica hereditaria de Leber (LHON), que son el resultado de mutaciones heredadas en el ADN mitocondrial; y enfermedades que resultan de mutaciones en genes impresos (por ejemplo, el síndrome de Angelman y el síndrome de Prader-Willi).

Detalles

Las expansiones de repetición de tripletes es uno de los casos.

Genética del cáncer

Aunque al menos el 90% de los cánceres son esporádicos, lo que significa que no parecen ser hereditarios, actualmente se reconoce que casi el 10% de los cánceres son familiares, y algunos se heredan de forma aparentemente autosómica dominante.

Una Conclusión

Por lo tanto, el cáncer puede considerarse una enfermedad multifactorial, resultado de la influencia combinada de muchos factores genéticos que actúan de forma concertada con las agresiones ambientales (por ejemplo, la radiación ultravioleta, el humo del cigarrillo y los virus).

Los cánceres, tanto familiares como esporádicos, suelen surgir de alteraciones en una o más de tres clases de genes: oncogenes, genes supresores de tumores y genes cuyos productos participan en la vigilancia del genoma, por ejemplo, en la reparación de daños en el ADN. Todas estas funciones se describen en el artículo sobre el cáncer.Entre las Líneas En el caso de los cánceres familiares, los miembros afectados heredan una copia mutante de un gen que pertenece a una de las dos últimas clases. Esa mutación por sí sola no es suficiente para causar el cáncer, pero predispone a los individuos a la enfermedad porque ahora son más sensibles a las mutaciones somáticas espontáneas, como en el caso de los genes supresores de tumores alterados, o son más propensos a experimentar mutaciones, como en el caso de las enzimas de reparación del ADN alteradas. Por supuesto, los cánceres esporádicos también pueden surgir de mutaciones en estas mismas clases de genes, pero como todas las mutaciones deben surgir en el individuo de novo, en lugar de ser heredadas, generalmente aparecen sólo más tarde en la vida, y no son hereditarios.

El retinoblastoma, un tumor ocular agresivo que suele aparecer en la infancia, es quizá uno de los ejemplos más claros de la interacción entre las mutaciones hereditarias y somáticas en la génesis del cáncer.

Informaciones

Los datos actuales sugieren que entre el 60 y el 70 por ciento de los casos de retinoblastoma son esporádicos, mientras que el resto son hereditarios. El gen en cuestión, RB, codifica una proteína que normalmente funciona como supresor de la progresión del ciclo celular y se considera un gen supresor de tumores clásico. Los niños que heredan una copia mutante del gen RB tienen un riesgo casi del 100 por cien de desarrollar un retinoblastoma, ya que la probabilidad de que su único gen RB funcional mantenga una mutación en al menos una célula de la retina está casi asegurada. Por el contrario, los niños que heredan dos copias funcionales del gen RB deben experimentar dos mutaciones en el locus RB en la misma célula de la retina para desarrollar un retinoblastoma; se trata de un acontecimiento muy raro. Esta hipótesis de “dos golpes” en la formación del retinoblastoma ha proporcionado una base sobre la que se han construido la mayoría de las teorías posteriores sobre los orígenes genéticos del cáncer familiar.

Estudios recientes de los cánceres de mama y colorrectal han revelado que, al igual que el retinoblastoma, estos cánceres son predominantemente esporádicos, aunque una pequeña proporción es claramente familiar. El cáncer de mama esporádico suele aparecer tarde en la vida, mientras que las formas familiares pueden presentarse mucho antes, a menudo antes de los 40 años.Entre las Líneas En el caso del cáncer de mama familiar, las mutaciones heredadas en uno de los dos genes específicos, el BRCA1 y el BRCA2, representan al menos la mitad de los casos observados. Los genes BRCA1 y BRCA2 codifican productos proteicos que se cree que funcionan en las vías responsables de detectar y responder al daño del ADN en las células. Mientras que una mujer de la población general tiene un riesgo del 10 por ciento a lo largo de su vida de desarrollar cáncer de mama, la mitad de las mujeres con mutaciones en los genes BRCA1 o BRCA2 desarrollarán cáncer de mama antes de los 50 años, y cerca del 90 por ciento desarrollarán la enfermedad antes de los 80 años. Las mujeres con mutaciones en el BRCA1 también tienen un mayor riesgo de desarrollar tumores de ovario. Al igual que ocurre con el retinoblastoma, tanto los hombres como las mujeres portadores de mutaciones en BRCA1 o BRCA2, estén o no afectados personalmente, pueden transmitir el gen mutado a su descendencia, aunque las hijas portadoras tienen muchas más probabilidades que los hijos varones de desarrollar cáncer de mama.

Dos formas de cáncer colorrectal familiar, el cáncer colorrectal hereditario sin poliposis (HNPCC) y la poliposis adenomatosa familiar (FAP), también se han relacionado con mutaciones predisponentes en genes específicos. Las personas con HNPCC familiar han heredado mutaciones en uno o más de sus genes de reparación de desajustes del ADN, predominantemente MSH2 o MLH1. Del mismo modo, las personas con PAF presentan mutaciones heredadas en sus genes APC, cuyo producto proteico funciona normalmente como supresor de tumores. Para los individuos de ambas categorías, la combinación de mutaciones heredadas y somáticas da lugar a un riesgo de desarrollar cáncer colorrectal a lo largo de la vida de casi el 100%.

Aunque la mayoría de los casos de cáncer no son familiares, todos son sin duda enfermedades del material genético de las células somáticas. Los estudios de un gran número de cánceres tanto familiares como esporádicos han llevado a la conclusión de que el cáncer es una enfermedad de mutaciones sucesivas, que actúan de forma concertada para desregular el crecimiento celular normal, proporcionar un suministro de sangre adecuado al tumor en crecimiento y, en última instancia, permitir el movimiento de las células tumorales más allá de los límites del tejido normal para lograr la metástasis (es decir, la diseminación de las células cancerosas a otras partes del cuerpo).

Muchos de los agentes que provocan el cáncer (por ejemplo, los rayos X o determinadas sustancias químicas) también causan mutaciones o anomalías cromosómicas. Por ejemplo, se ha descubierto que una gran parte de los tumores esporádicos son portadores de oncogenes, formas alteradas de genes normales (protooncogenes) que han sufrido una mutación somática de “ganancia de función”. Un oncogén puede ser portador de un virus, o puede ser el resultado de una reordenación cromosómica, como es el caso de la leucemia mielógena crónica, un cáncer de los glóbulos blancos caracterizado por la presencia del llamado cromosoma Filadelfia en las células afectadas. El cromosoma Filadelfia surge de una translocación en la que una mitad del brazo largo del cromosoma 22 se une al extremo del brazo largo del cromosoma 9, creando el oncogén dominante BCR/abl en el punto de unión. La función específica de la proteína de fusión BCR/abl no está del todo clara. Otro ejemplo es el linfoma de Burkitt, en el que un reordenamiento entre cromosomas sitúa el gen myc del cromosoma 8 bajo la influencia de secuencias reguladoras que normalmente controlan la expresión de los genes de inmunoglobulina. Se cree que esta desregulación de myc, una proteína implicada en la mediación de la progresión del ciclo celular, es uno de los principales pasos en la formación del linfoma de Burkitt.

Genética cognitiva y del comportamiento

Las actividades mentales, expresadas en el comportamiento humano, están íntimamente relacionadas con las actividades físicas del cerebro y el sistema nervioso.Entre las Líneas En 1929, el médico británico Sir Archibald Garrod hizo hincapié en esto cuando escribió

Cada uno de nosotros difiere de sus semejantes, no sólo en la estructura corporal y en las proteínas que entran en su composición, sino que, aparte de, o más bien como consecuencia de, tales individualidades, los hombres difieren en la perspectiva mental, el carácter y la capacidad.

Desde entonces, muchos investigadores han tratado de analizar los componentes moleculares y celulares del comportamiento para relacionar los genes con abstracciones como el intelecto, el temperamento y las emociones. Dado que el cerebro es, en última instancia, el responsable del desarrollo del comportamiento, los neurobiólogos han intentado comprender la inusual precisión con la que se interconectan las distintas regiones de este órgano y las intrincadas señales químicas que, bajo control genético, organizan sus complicados circuitos de fibras nerviosas.

Algunos de los experimentos más poderosos para diseccionar los aspectos de la inteligencia y el comportamiento humanos “naturaleza versus crianza” han implicado estudios de gemelos, tanto monocigóticos (idénticos) como dicigóticos (fraternos). Se prevé que las características cognitivas o conductuales que están totalmente bajo control genético sean las mismas, o concordantes, en los gemelos monocigóticos, que comparten genes idénticos independientemente de su crianza. Se prevé que estas mismas características sean menos concordantes en los gemelos dicigóticos, que comparten, por término medio, sólo la mitad de sus genes. La comparación de las tasas de concordancia entre gemelos monocigóticos y dicigóticos controlados para diferentes rasgos permite estimar la heredabilidad de esos rasgos, es decir, la proporción de la variación de la población para un rasgo determinado que puede atribuirse a los genes. Un valor de heredabilidad de 1,0 implica una base puramente genética para un rasgo, y un valor de 0,0 implica una base puramente ambiental. La inteligencia, medida como CI, tiene un valor de heredabilidad de 0,5, lo que indica que tanto la genética como el entorno desempeñan un papel importante en la determinación de este rasgo.Entre las Líneas En cambio, la esquizofrenia tiene un valor de 0,7, y tanto el autismo como el trastorno bipolar tienen valores de heredabilidad de 1,0. Está claro que la genética desempeña un papel importante a la hora de determinar no sólo el aspecto y el funcionamiento de nuestro cuerpo, sino también cómo pensamos y sentimos.

Basado en la experiencia de varios autores, mis opiniones, perspectivas y recomendaciones se expresarán a continuación (o en otros lugares de esta plataforma, respecto a las características en 2026 o antes, y el futuro de esta cuestión):

Daños genéticos causados por agentes ambientales

Estamos expuestos a muchos agentes, tanto naturales como artificiales, que pueden causar daños genéticos. Entre estos agentes se encuentran los virus, los compuestos producidos por las plantas, los hongos y las bacterias, los productos químicos industriales, los productos de la combustión, el alcohol, las radiaciones ultravioletas e ionizantes e incluso el oxígeno que respiramos. Muchos de estos agentes son inevitables desde hace mucho tiempo, por lo que los seres humanos han desarrollado defensas para minimizar el daño que causan y formas de reparar el daño que no se puede evitar. Uno de los casos es por virus.

Gestión de las enfermedades genéticas

La gestión de las enfermedades genéticas puede dividirse en asesoramiento, diagnóstico y tratamiento.Entre las Líneas En resumen, el propósito fundamental del asesoramiento genético es ayudar al individuo o a la familia a entender sus riesgos y opciones y capacitarles para tomar decisiones informadas. El diagnóstico de las enfermedades genéticas es a veces clínico, basado en la presencia de un conjunto determinado de síntomas, y a veces molecular, basado en la presencia de una mutación genética reconocida, independientemente de que haya o no síntomas clínicos. Puede ser necesaria la cooperación de los miembros de la familia para lograr el diagnóstico de un individuo determinado y, una vez que se ha determinado el diagnóstico preciso de ese individuo, puede haber implicaciones para los diagnósticos de otros miembros de la familia. Equilibrar las cuestiones de privacidad dentro de una familia con la necesidad ética de informar a los individuos que corren el riesgo de padecer una determinada enfermedad genética puede resultar extremadamente complejo.

Aunque existen tratamientos eficaces para algunas enfermedades genéticas, para otras no hay ninguno. Quizá sea este último grupo de trastornos el que plantea las cuestiones más preocupantes en relación con las pruebas presintomáticas, porque los individuos fenotípicamente sanos pueden verse en la situación de escuchar que van a enfermar y potencialmente morir y que no hay nada que ellos o cualquier otra persona pueda hacer para evitarlo. Afortunadamente, con el tiempo y la investigación, este conjunto de trastornos se está reduciendo lentamente.

Asesoramiento genético

El asesoramiento genético representa la aplicación médica más directa de los avances en la comprensión de los mecanismos genéticos básicos. Su principal objetivo es ayudar a las personas a tomar decisiones responsables e informadas sobre su propia salud o la de sus hijos. El asesoramiento genético, al menos en las sociedades democráticas, no es directivo; el asesor proporciona información, pero las decisiones se dejan en manos del individuo o la familia. Un punto importante es calcular los riesgos de los portadores conocidos.

Cuestiones éticas

Nuestra constitución genética contribuye a hacernos no sólo lo que somos – altos o bajos, hombres o mujeres, sanos o enfermos – sino también lo que somos, cómo pensamos y sentimos. Además, aunque generalmente nos gusta pensar que nuestros genomas son exclusivamente nuestros, de hecho compartimos aspectos significativos de ellos con nuestras familias, y la información sobre nuestros propios genes es también información sobre nuestros seres queridos. Tal vez lo más importante, en el sentido biológico, es que los genes que transmitimos a nuestros hijos representan lo más cerca que estaremos de la inmortalidad. Por estas y otras razones, la genética humana es un tema cargado de dilemas éticos, con un enorme poder para el bien, pero también con aterradoras posibilidades de mal uso. El reto y la responsabilidad consisten en aprovechar la información y las tecnologías disponibles para mejorar la vida y la salud de todas las personas sin comprometer la privacidad, la autonomía o la diversidad. Para lograr estos objetivos es de vital importancia una sociedad educada que sea consciente de las ventajas de las nuevas tecnologías, pero que también esté preocupada por sus posibles peligros.

Datos verificados por: Brite
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Recursos

Véase También

Bioderecho, Biología, biotecnología, Ciencia, Ciencias biológicas, Ciencias naturales y aplicadas, Tecnología e Investigación, Tecnología y reglamentación técnica,

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