Genoma Humano Descifrado o su Descubrimiento

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Visualización Jerárquica de ADN

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Genoma Humano Descifrado o su Total Descubrimiento

Cuando el genoma humano se consideró “completo” por primera vez en el año 2000, la noticia fue recibida con gran fanfarria internacional.

Informaciones

Los dos grupos rivales que competían por terminar el genoma en primer lugar -un gran consorcio dirigido por el gobierno, el otro una empresa privada desvalida- se pusieron de acuerdo para declarar el éxito conjunto. Se dieron la mano en la Casa Blanca. Bill Clinton presidió el acto. Tony Blair lo transmitió desde Londres. “Nos encontramos en un momento extraordinario de la historia de la ciencia”, declaró un destacado científico cuando se publicaron los genomas. “Es como si hubiéramos subido a la cima del Himalaya”.

Pero en realidad, el genoma humano no estaba completo. Ningún grupo había llegado a la verdadera cima. Como incluso la cobertura contemporánea reconoció, esa versión era más bien un borrador, plagado de largos tramos en los que la secuencia de ADN seguía siendo confusa o faltaba. La empresa privada no tardó en dar un giro y poner fin a su proyecto sobre el genoma humano, aunque los científicos del consorcio público siguieron adelante.Entre las Líneas En 2003, con menos brillo pero con muchos titulares, el genoma humano fue declarado completo una vez más.

Pero en realidad, el genoma humano aún no estaba completo. Incluso al borrador revisado le faltaba un 8% del genoma. Se trataba de las regiones más difíciles de secuenciar, llenas de letras repetidas que eran sencillamente imposibles de leer con la tecnología de la época.

Finalmente, este mes de mayo, otro grupo de científicos publicó discretamente en Internet una preimpresión en la que se describe lo que puede considerarse el primer genoma humano realmente completo: la lectura de los 3.055 millones de letras de los 23 cromosomas humanos. El grupo, dirigido por investigadores relativamente jóvenes, se reunió en Slack desde todo el mundo para terminar la tarea abandonada hace 20 años. Esta vez no ha habido un anuncio espectacular en la Casa Blanca, ni se ha hablado de hacer cumbre en el Himalaya; el trabajo en sí todavía está en fase de revisión para su publicación oficial en una revista.Si, Pero: Pero la falta de pompa desmiente la magnitud del logro: Para completar el genoma humano, estos científicos han tenido que averiguar cómo cartografiar sus regiones repetitivas más misteriosas y olvidadas, que por fin pueden recibir su merecido científico.

Los cromosomas, de los que el ser humano tiene 23 pares, están formados por un tramo largo y continuo de ADN que puede condensarse en forma de varilla; el ADN del centrómero es especialmente denso.

En cinco cromosomas humanos, el centrómero no está en el centro, sino muy cerca de un extremo, dividiendo el cromosoma en un brazo largo y otro muy corto. Estos brazos cortos también están llenos de repeticiones que nunca habían sido secuenciadas por completo hasta ahora. Los centrómeros, los brazos cortos y otros tipos de regiones repetitivas constituyeron la mayor parte de los 238 millones de letras que el consorcio acabó añadiendo o corrigiendo en el genoma humano.

Los segmentos ricos en repeticiones del genoma humano no suelen contener genes, lo que constituye una de las razones por las que se han descuidado durante mucho tiempo. Los genetistas se han centrado sobre todo en los genes porque su función es obvia y sencilla: Un gen codifica una proteína. (Una de las grandes sorpresas de los primeros borradores del genoma humano es la escasa proporción de nuestro ADN que codifica proteínas: sólo el 1%. El papel del 99% restante está cada vez más claro). De hecho, ha habido indicios de que estas regiones ricas en repeticiones también desempeñan un papel importante en la forma en que los genes se expresan y se transmiten, y las anomalías en ellas se han relacionado con el cáncer y el envejecimiento. El consorcio también encontró 79 nuevos genes ocultos entre las repeticiones. Con un mapa de estas regiones de repetición por fin, los científicos pueden investigar más detenidamente su función.

El esfuerzo para terminar el genoma fue “totalmente popular”. Los telómeros son las regiones situadas en los extremos de los cromosomas, por lo que telómero a telómero significa “de extremo a extremo”. Phillippy y Karen Miga, genetista de la UC Santa Cruz, decidieron crear el consorcio en 2018, tras una llamada en la que se dieron cuenta de que ambos albergaban la ambición de terminar el genoma humano.

“Estoy enamorada de las repeticiones”, dice Miga, que llegó al proyecto como bióloga tratando de entender qué hacen esas repeticiones. Phillippy, informático de formación, aportó sus conocimientos técnicos. Las tecnologías tradicionales de secuenciación fragmentan el ADN en pequeñas piezas y los algoritmos informáticos tienen que volver a montarlas como si fueran piezas de un puzzle. El problema es que las piezas de las regiones que se repiten son casi iguales. Ahora, dos nuevas tecnologías de secuenciación de “lectura larga” -llamadas PacBio HiFi y Oxford Nanopore- permiten a los científicos leer tramos más largos del genoma. Estos secuenciadores todavía no pueden manejar trozos lo suficientemente grandes como para cruzar un centrómero entero o un brazo corto, pero al menos los algoritmos tienen piezas de rompecabezas más grandes para ensamblar.

El papel de las secuencias del centrómero, al igual que el de muchas otras regiones repetitivas, aún no se conoce del todo, pero lo más clásico es que sean la clave de la división celular. Cuando una célula se divide en dos, un huso proteico se une a los centrómeros, separando los cromosomas para asegurarse de que cada célula recibe el número correcto. Cuando esto falla en los óvulos o los espermatozoides, los bebés pueden nacer con anomalías cromosómicas como el síndrome de Down o el síndrome de Turner. Cuando se produce un error en otras partes del cuerpo, podemos acabar con células sanguíneas, por ejemplo, que tienen demasiados o muy pocos cromosomas. Esto es un rasgo distintivo del envejecimiento: No es raro que los hombres mayores de 70 años hayan perdido los cromosomas Y en sus células sanguíneas.Entre las Líneas En uno de los dos artículos complementarios que se han cargado junto con el genoma completo, el consorcio T2T demostró que la tecnología de lectura larga de Oxford Nanopore también puede utilizarse para cartografiar dónde se une exactamente el huso proteico al centrómero. El examen de las secuencias en esas regiones podría dar nuevas pistas sobre las anomalías cromosómicas.

Los brazos cortos de los cromosomas, ricos en repeticiones, son igualmente misteriosos. Sin duda, desempeñan algún papel en la maquinaria celular que traduce los genes en proteínas, y conocer sus secuencias podría arrojar más luz sobre esa función. Brian McStay, biólogo de la Universidad Nacional de Irlanda en Galway, compara el genoma completo con una “lista de piezas” de los cromosomas que permite a los científicos intentar sacar los bloques de construcción uno por uno. “Sabiendo cuál es esta lista de piezas, podemos decir: ‘Este es exactamente el aspecto de nuestro cromosoma'”, dice McStay. “‘Eliminemos esto y veamos cuál es el impacto en la función de ese cromosoma'”.

Por muy impresionante que sea la proeza técnica de secuenciar un genoma humano completo, los científicos dijeron que un genoma es sólo una instantánea. Será mucho más interesante ver cómo estas regiones repetitivas cambian con el tiempo de una persona a otra, de una especie a otra. ¿Qué ocurre en el cáncer? ¿Qué ocurre en el desarrollo? ¿Qué ocurre si se compara la descendencia con los padres?. El consorcio demostró que estas regiones repetitivas son secuenciables con las nuevas tecnologías de lectura larga. Ahora pueden aplicarse a más genomas, permitiendo a los científicos comparar unos con otros.

De hecho, se afirma que el sueño final es conseguir que cada genoma que los científicos intenten secuenciar esté completo de extremo a extremo, de telómero a telómero.Si, Pero: Pero primero, el grupo tiene un objetivo más inmediato en mente. Si se quisiera culpar al nuevo genoma por no ser “completo”, se podría señalar el hecho de que sólo comprende un único conjunto de 23 cromosomas, mientras que las células humanas normales tienen 23 pares. Para simplificar la tarea, el grupo utilizó células de un tipo concreto de tumor que se desarrolla a partir de un óvulo fecundado anormal y que acaba teniendo sólo 23 cromosomas únicos. El equipo tendrá que utilizar diferentes células, con 23 pares de cromosomas, para completar lo que se conoce como un genoma “diploide”.

El siguiente gran hito sería la rutina de los genomas diploides. Se ha utilizado PacBio HiFi para ensamblar rápidamente genomas humanos -excepto algunas regiones complicadas como los centrómeros- a un ritmo de unos pocos al día. Esta velocidad podría ayudar también en el ámbito clínico, facilitando a los médicos el diagnóstico regular de los pacientes mediante la secuenciación del genoma. (En comparación, el ensamblaje de genomas a partir de la tecnología de secuenciación más antigua tarda hasta tres semanas). La secuenciación del genoma realmente completo, con regiones repetidas y todo, es cada vez más fácil y rápida. Pronto, otro genoma humano completo no será noticia en absoluto.

Datos verificados por: Cox, 2021

Antecedentes y Proyecto Genoma Humano

En marzo de 1997, un hombre respondió a un anuncio en The Buffalo News. Aceptó dar 50 mililitros de sangre. No dejó su nombre, ya que los investigadores que le extrajeron la sangre querían mantener el anonimato. Le llamaron RP11.

El anuncio al que respondió RP11 resultó ser para el Proyecto Genoma Humano. Y sucedió que, cuando la carrera por completar el primer genoma humano se aceleró, fue la muestra de RP11 la que estuvo lista para ser secuenciada primero. Al final, el 70% del ADN del Proyecto del Genoma Humano procedía de RP11. El resto procedía de otros 50 voluntarios.

Desde entonces, ese primer genoma humano se ha ido perfeccionando continuamente. Se ha convertido en un “genoma de referencia”, el estándar con el que se comparan prácticamente todos los humanos cuyo ADN ha sido secuenciado.Si, Pero: Pero la mayor parte sigue procediendo del RP11. El código genético de cada persona es único, por lo que utilizar un solo genoma de referencia -la mayor parte de él procedente de una sola persona- para representar a toda la humanidad ha introducido sutiles sesgos en la investigación genética.

Un estudio de 2018 sobre el ADN de personas de ascendencia africana mostraba lo mucho que falta en el genoma de referencia: Los científicos encontraron en las 910 personas de su estudio 300 millones de letras de ADN que no están en el genoma de referencia. Algunos de estos nuevos segmentos de ADN podrían representar nuevos genes que se habían pasado por alto.

Los africanos son, en conjunto, mucho más diversos genéticamente que los habitantes de otras partes del mundo, por lo que es especialmente probable que su ADN difiera del genoma de referencia.Entre las Líneas En el segundo decenio del siglo XXI, los secuenciadores de ADN trabajan cortando un genoma en segmentos que se “leen” individualmente y luego se ensamblan como un rompecabezas.

Detalles

Los algoritmos utilizan el genoma de referencia para indicar dónde colocar cada segmento. Si aparece un nuevo segmento, que no coincide con nada del genoma de referencia, los algoritmos no saben qué hacer. Por lo general, los científicos lo ignoran.

Estudios más pequeños de esa época han encontrado suficientes secuencias de ADN novedosas que estiman que hay hasta 40 millones de letras que pueden aparecer en el genoma humano, pero que no están en el genoma de referencia actual. Por entonces, algunos investigadores encontraron casi 300 millones de letras que faltaban en 125.715 segmentos de ADN distintos, mucho más de lo que esperaban.

Entonces la pregunta que se hicieron es qué contienen esos 300 millones de letras de ADN que antes se habían pasado por alto. Tal vez codifiquen mutaciones nuevas e interesantes relacionadas con enfermedades que los estudios que utilizan el genoma de referencia pasaron por alto. Si sólo se compara con el genoma de referencia, nunca se va a encontrar esa pieza que falta, se sostenía. Esto es especialmente cierto en las personas de ascendencia africana, ya que su alta diversidad genética significa que es más probable que su ADN no coincida con el genoma de referencia. Los científicos dedujeron posteriormente que el RP11 era probablemente afroamericano, pero el problema de utilizar un genoma de referencia para representar a toda la población humana sigue siendo cierto.

Basado en la experiencia de varios autores, mis opiniones, perspectivas y recomendaciones se expresarán a continuación (o en otros lugares de esta plataforma, respecto a las características en 2026 o antes, y el futuro de esta cuestión):

Desde que comenzó el Proyecto Genoma Humano, los científicos se han ido dando cuenta de que subestimaban la diversidad genética humana.Entre las Líneas En su momento, se centraron en las mutaciones de una sola letra.Si, Pero: Pero más tarde estaba claro que las grandes variaciones estructurales -miles de letras insertadas, eliminadas o cambiadas- también son comunes. Es como comparar dos copias de un libro para buscar errores tipográficos y darse cuenta de que faltan páginas enteras en una de ellas.

Los grandes trozos de ADN que los investigadores encontraron ausentes en el genoma de referencia son probablemente el producto de miles de inserciones y deleciones. RP11 tiene su propio y único patrón de ellas, al igual que todos los demás voluntarios originales del Proyecto Genoma Humano. Y también todos los demás en el mundo.

Datos verificados por: Brooks

La edición hereditaria del genoma

La edición hereditaria del genoma (HGE, por sus siglas en inglés) es una técnica científica que permite la alteración selectiva del ADN de las células de la línea germinal y los embriones humanos, permitiendo que estos cambios sean heredados por las generaciones futuras. La edición hereditaria del genoma tiene el potencial de corregir defectos genéticos, prevenir enfermedades hereditarias o seleccionar los rasgos deseados. La perspectiva de la edición hereditaria del genoma ha suscitado preocupación por las consecuencias nocivas para la salud, la eugenesia y las desigualdades sociales, la regulación gubernamental y la falta de deliberación democrática entre las comunidades científicas internacionales y otras partes interesadas. Estas preocupaciones se intensificaron tras el nacimiento de dos bebés con genomas modificados en China en 2018.

En respuesta a estos desafíos, algunas partes interesadas han pedido un enfoque global para la gobernanza mundial de la edición del genoma hereditario que informe los desarrollos regulatorios en diferentes países y se adopte en la práctica. La diversidad de sistemas jurídicos, valores culturales e intereses económicos y políticos contrapuestos suponen obstáculos para una gobernanza mundial armonizada y pueden dar lugar a normativas contradictorias o enfoques fragmentados.

Esta colección de artículos en Nueva Genética y Sociedad invita a contribuciones que exploren temas clave, preguntas y desafíos relacionados con la gobernanza de la edición del genoma hereditario. Proporciona un foro para las percepciones de diferentes países y regiones del mundo e invita a realizar análisis reflexivos y críticos que se comprometan con diversas perspectivas conceptuales, teóricas y políticas.

Los temas potenciales pueden incluir, entre otros:

• La legitimidad y legitimación de las estructuras de gobernanza global para la edición del genoma hereditario.
• Desarrollos normativos y políticos emergentes.
• Sociedades heterogéneas, pluralismo de valores y el cambio hacia un sistema mundial multipolar.
• Respuestas locales a los marcos y normas internacionales de gobernanza.
• Prácticas y retos del diálogo inclusivo y público y de la participación de las partes interesadas.
• Los efectos de las desigualdades socioeconómicas, sanitarias y de otro tipo.
• El papel de la sociedad civil, el activismo y la promoción.
• La influencia del sector privado.
• Retos para aplicar y hacer cumplir las políticas de investigación y los principios éticos.
• Enfoques interdisciplinarios de la gobernanza de la edición genómica hereditaria.

Recursos

Véase También

• Biometría
• ácido desoxirribonucleico

Genética
Genómica
Proyecto Genográfico
Organización genómica
Repeticiones de baja copia
Evolución Humana
ADN no codificante
Secuenciación del genoma completo
Declaración Universal sobre el Genoma Humano y los Derechos Humanos
Bioderecho, Biología, biotecnología, Ciencia, Ciencias biológicas, Ciencias naturales y aplicadas, Tecnología e Investigación,

Bibliografía

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